Clopidogrel + PPI

[Dr.Vad]

Так и я о том: препарат просто отличается по формуле, метаболизму итп. (а если б не отличался, то назывался дженерик), значимых клинических отличий не существует, а кои имеются могут быть обьяснены более высокой концентрацией в крови, медленным выведением и тп. Проще сделать производное от уже имеющегося аналога (препарат в пределах класса), тяжелее предложить более совершенный препарат с более высоким коэффициентом эффективность/безопасность...

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Так и я о том: препарат просто отличается по формуле, метаболизму итп. (а если б не отличался, то назывался дженерик), значимых клинических отличий не существует, а кои имеются могут быть обьяснены более высокой концентрацией в крови, медленным выведением и тп. .

Вадим Валерьевич, позволю себе не согласиться с Вашей категоричностью:
аргумент, приведенный коллегой Pakhomov

Сообщение от Pakhomov

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут[/url]

мне кажется весьма убедительным. Если я его не упомянула его в своем предыдущем посте, то только потому, что предполагала, что он был услышан.
Значимое снижение композитной точки, а также ишемических событий, включая ИМ, тромбозы стента, экстренную реваскуляризацию целевого сосуда наблюдалось при приеме прасугрела по сравнению с клопидогрелом как в первые 3 дня, так и начиная с 3 дня до конца исследования (450 день), т.е. как на нагрузочной, так и поддерживающей дозе, которая для клопидогрела составляла 75 мг (действующая по текущим рекомендациям доза), т.е. преимущества поддерживающей дозы прасугрела в отношении ишемических событий не должны вызывать нареканий. Относительно риска больших кровотечений, несвязанных с АКШ, наблюдалась аналогичная картина, однако обратим внимание на следующие показатели:

The primary efficacy end point occurred in 12.1% of patients receiving clopidogrel and 9.9% of patients receiving prasugrel (hazard ratio for prasugrel vs. clopidogrel, 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.73 to 0.90; P<0.001).
Major bleeding was observed in 2.4% of patients receiving prasugrel and in 1.8% of patients receiving clopidogrel (hazard ratio, 1.32; 95% CI, 1.03 to 1.68; P = 0.03).

Как следствие, несмотря на повышение риска больших кровотечений, системная конечная точка клинической пользы, включавшая общую смертность, ИМ, нефатальный инсульт, большие кровотечения была в пользу прасугрела.

When the rates of certain efficacy and bleeding end points — death from any cause, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, and TIMI major hemorrhage — were included in a prespecified analysis of net clinical benefit, the findings favored prasugrel (13.9% of patients in the clopidogrel group vs. 12.2% in the prasugrel group; hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79 to 0.95; P = 0.004).

Кроме того, нельзя забывать, что при субанализе были выявлены три группы, у которых системной клинической пользы не отмечалось или риски были выше пользы.

There were three specific groups of interest; patients who had a previous stroke or transient ischemic attack had net harm from prasugrel (hazard ratio, 1.54; 95% CI, 1.02 to 2.32; P = 0.04), patients 75 years of age or older had no net benefit from prasugrel (hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.81 to 1.21; P = 0.92), and patients weighing less than 60 kg had no net benefit from prasugrel hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.69 to 1.53; P = 0.89).

На основании этих данных инсульт и ТИА в анамнезе в инструкции по применению указаны в качестве противопоказаний, а возраст старше 70 лет, вес меньше 60 кг включены в warning. FDA рекомендовало использовать у этих пациентов меньшую поддерживающую дозу 5 мг (есть две лекарственные формы 10 и 5 мг).

У пациентов без инсультов и ТИА в анамнезе, моложе 75 лет, с массой тела более 60 кг, клиническая польза была значимой, и не было значимых различий в частоте больших кровотечений между группами.

Among patients without any of these three risk factors, there was greater efficacy with prasugrel (hazard ratio, 0.74;
95% CI, 0.66 to 0.84; P<0.001), no significant difference in the rate of major bleeding in the prasugrel group and the clopidogrel group (hazard ratio, 1.24; 95% CI, 0.91 to 1.69; P = 0.17), and a substantially favorable net clinical benefit for the use of prasugrel.

Сожаление вызывает, что мы отклонились от темы топика: клопидогрел плюс PPI. Так в субанализе TRITON неблагоприятного влияния на клинические исходы при применении PPI отмечено не было.

[Dr.Vad]

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14.

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями...

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14....

Уважаемый Вадим Валерьевич, и чем противоречат представленные выше данные, названные Вами статистическими инсинуациями, содержанию заголовка?

Сообщение от Dr.Vad

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями...

с этим абсолютно согласна, просто констатировала факт

[Dr.Vad]

Они не противоречат, они не показывают суть: празугрел выглядит лучше клопи, не потому что лучше, а потому что его больше (в 10 мг его активность выше, чем в 75 мг клопи).

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Они не противоречат, они не показывают суть: празугрел выглядит лучше клопи, не потому что лучше, а потому что его больше (в 10 мг его активность выше, чем в 75 мг клопи).

Вадим Валерьевич, никаких утверждений о том, что один препарат лучше другого, не было. Просто, результаты исследования были приведены в более полном объеме, чем сделали Вы

[KMN]

Уважаемые Юнона Владиславовна и Вадим Валерьевич, поясните пожалуйста. Я так понимаю, что после ЧКВ количество тромбозов максимальное в первые дни после процедуры, а потом снижается и выходит на некое плато. Следовательно основная (но не единственная) задача перекрыть этот относительно короткий, но уязвимый период. С этой целью вводятся блокаторы 2б/3а рецепторов, даются нагрузочные дозы дезагрегантов, стараются дать эти дезагреганты максимально рано, что бы их эффект уже на фоне процедуры и сразу после нее, был адекватным и т.д. В упомянутом исследовании, этот уязвимый для тромбообразования период был достаточно не перекрыт в одной группе (когда использовался клопидогрел).
Эффект празугрела на конечные проявлялся практически сразу после вмешательства, когда антиагрегационный эффект клопидогрела еще только "раскочегаривался". Это как гонка с гандикапом.
Поясните пожалуйста, мне человеку далекому от статистики, если отбросить преимущества "нечестно" полученные празугрелом в первые три дня (думаю это можно посчитать), была бы его эффективность на твердые конечные точки достоверно выше клопидогрела в последующие 450 дней?

[Yariko]

Сообщение от KMN

Поясните пожалуйста, мне человеку далекому от статистики, если отбросить преимущества "нечестно" полученные празугрелом в первые три дня (думаю это можно посчитать), была бы его эффективность на твердые конечные точки достоверно выше клопидогрела в последующие 450 дней?

Да, конечно, эффективность в отношении композитной точке с 3 по 450 день была значимо больше в группе прасугрела (p=0,003), об этом и писал Pakhomov в своем посте [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Число больших кровотечений также было значимо больше в группе прасугрела с 3 по 450 день

[dmblok]

Сообщение от Gilarov

Надо поинтересоваться у dmblok'а, всем ли пациентам с ОКС вливают фрамон или нет.

В настоящий момент принятая тактика у большей части больных ОКС следующая - не спешить с назначением клопидогрела, в случае отсутствия задержки при переводе больного в рентгеноперационную.
В случае принятия решения о PCI, больной получает 600 мг клопидогрела + монафрам.
Назначение клопидогрела догоспитально бригадой "скорой", пока редкость, не более 10%.

[Tihoma]

Уважаемые господа!
Возвращаясь непосредственно к теме дискуссии (Clopidogrel + PPI).
каковы Ваши рекомендации по ведению больных после коронарного стентирования? Статистика тромбоза стентов на фоне применения омепразола у нас уже, к сожалению, есть. Что все-таки выбрать - пантопразол или фамотидин?

[Dr.Vad]

Ответы на некоторые Ваши вопросы освещены здесь:

First, patients who require clopidogrel should start and continue their therapy. Second, patients taking clopidogrel plus aspirin, especially with other GI risk factors such as prior ulcer or bleeding and concomitant nonsteroidal antiinflammatory drug or anticoagulant therapy, should receive GI-protective therapy (3).

Histamine-2-receptor antagonist therapy significantly decreases endoscopic ulcers in low-dose aspirin users and may be an alternative to PPIs (22). Randomized trials, however, are not available documenting that this therapy decreases GI bleeding with aspirin use.

The current clinical evidence does not indicate that one PPI is clearly different from another, so merely switching PPIs cannot be viewed as sufficient to avoid any potential risk. If PPIs decrease clopidogrel's efficacy, the postulated mechanism is competitive inhibition of clopidogrel metabolism. As PPIs and clopidogrel are each given once daily and their presence in the bloodstream is short lived, separation by 12–15 h should in theory prevent any competitive inhibition of CYP metabolism and any clinical effect. In the occasional poor CYP2C19 metabolizer, low plasma concentrations of PPIs potentially may still be present 12 h after dosing (43,66,67) but should be extremely low or absent at 20 h (43,51), whereas clopidogrel concentrations should be very low or unmeasurable 4–6 h after ingestion (34). In addition, PPIs are most effective when taken before meals. Therefore, we suggest that PPIs be given before breakfast and clopidogrel at bedtime, or, to minimize concern about poor CYP2C19 metabolizers, PPIs may be taken before dinner and clopidogrel at lunchtime.
---
Am J Gastroenterol. 2009 Nov 10.
Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Interaction: Fact or Fiction?
Laine L, Hennekens C.

[Tihoma]

Спасибо! А что все-таки насчет личных предпочтений/личного опыта?

[IrinaAzarova]

В настоящее время действительно не рекомендовано назначение клопидогреля и ИПП (ингибиторов протонной помпы) одновременно. В рекомендациях Американского Колледжа Кардиологов и Американской Ассоциации Сердца, опубликованных в октябре 2008 г., признается целесообразным применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в качестве гастропротекции у больных, получающих двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ). Однако недавно появились сообщения о неблагоприятном взаимодействии ИПП с клопидогрелем, которое увеличивает риск атеротромботических событий*.
6 мая 2009 г. на ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) были доложены результаты исследования Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность комбинации различных ИПП с ДАТ в сравнении с одной ДАТ у больных, подвергнутых коронарному стентированию. В исследование было включено 16 690 пациентов, которые получали клопидогрель после имплантации коронарных стентов. В группе ИПП больные принимали пантопразол (Protonix), эзомепразол (Nexium), омепразол (Prilosec) или ланзопразол (Prevacid) в среднем в течение 9 месяцев. Основные клинические исходы включали госпитализации по поводу сердечных приступов (heart attack), нестабильной стенокардии, инсульта и повторной реваскуляризации миокарда.
Общий риск неблагоприятных исходов в группе контроля составил 17,9% за один год. Комбинация ИПП с клопидогрелем в сравнении с больными, не принимавшими ИПП, увеличивала риск составных коронарных событий на 50% , в том числе сердечных приступов и нестабильной стенокардии – на 70%, инсульта и событий, подозрительных на инсульт – на 48%, повторных коронарных процедур – на 35%. При анализе подгрупп пациентов, принимавших ИИП, оказалось, что увеличение риска нежелательных явлений при комбинации различных ИПП и клопидогреля было примерно одинаковым: при терапии ланзопразолом – на 24,3%, эзомепразолом – на 24,9%, омепразолом – на 25,1%, пантопразолом – на 29,2% (все различия с контролем статистически значимы).
С учетом полученных данных эксперты SCAI рекомендуют практическим врачам, ведущих больных с имплантированными коронарными стентами и получающими ДАТ, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин (Zantac) или фамотидин (Tagamet). Последние препараты, в отличие от ИПП, не метаболизируются ферментной системой CYP, ответственной за превращение пролекарства клопидогреля в активное вещество.

[IrinaAzarova]

По личному своему опыту пока более конкретно сказать не могу, потому как не было цели для проведения исследований, но, вероятно, в этих исследованиях есть доля правды, т.к. рестенозы стентов у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию и ИПП, были, но связаны эти события с одновременным приемом ДАТ и ИПП, сказать сложно.

[Dr.Vad]

Для того, что бы рекомендовать антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина вместо празолов нужно сначала показать/доказать, что они предотвращают развитие язвенных кровотечений на фоне аспирина и клопидогрела и не повышают частоты ССЗ заболеваемости у таких больных.