Clopidogrel + PPI

[Abugov]

Вадим Валерьевич! А, вроде бы, Н2 блокаторы рекомендованы апдейтом гайдов, запретившим PPI. Я ошибаюсь?

[Dr.Vad]

Сергей Александрович, я не против рекомендаций с гайдов, я интересуюсь: а какова сила их рекомендаций "Какие Ваши доказательства?" (С)

фамотидин лучше плацебы (лучше чем ничего):

At 12 weeks, comparing patients assigned to famotidine with patients assigned to placebo, gastric ulcers had developed in seven (3.4%) of 204 patients compared with 30 (15.0%) of 200 patients (odds ratio [OR] 0.20, 95% CI 0.09-0.47; p=0.0002); duodenal ulcers had developed in one (0.5%) patient compared with 17 (8.5%; OR 0.05, 0.01-0.40; p=0.0045); and erosive oesophagitis in nine (4.4%) compared with 38 (19.0%; OR 0.20, 0.09-0.42; p<0.0001), respectively.

Lancet. 2009 Jul 11;374(9684):119-25.
Famotidine for the prevention of peptic ulcers and oesophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Но в сравнении с празолами проигрывает:

Gastroenterology. 2009 Oct 15.

Famotidine is inferior to pantoprazole in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers or erosions.

Ng FH, Wong SY, Lam KF, Chu WM, Chance P, Ling YH, Kng C, Yuen WC, Lau YK, Kwan A, Wong BC.


Department of Medicine and Geriatric, Ruttonjee Hospital, Hong Kong, China.

BACKGROUND & AIMS:: Little is known about the efficacy of H2 receptor antagonists in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers. We compared the efficacy of high-dose famotidine with that of pantoprazole in preventing recurrent symptomatic ulcer/erosion. METHODS:: We performed a randomized, double-blind control trial of 160 patients with aspirin related peptic ulcers/erosions, with or without a history of bleeding. Patients were given either famotidine (40 mg, am and pm) or pantoprazole (20 mg am, placebo pm). All patients continued to receive aspirin (80 mg daily). The primary end-point was recurrent dyspeptic or bleeding ulcer/erosion within 48 weeks. RESULTS:: One hundred and thirty patients (81.1%) completed the study; 13/65 patients in the famotidine group reached the primary endpoint (20.0%; 95% one-sided confidence interval [CI] for the risk difference=0.1184, 1.0), compared with 0/65 patients in the pantoprazole group (P< 0.0001, 95% one-sided confidence interval [CI] for the risk difference=0.1184, 1.0).. Gastrointestinal bleeding was significantly more common in the famotidine group than the pantoprazole group (7.7% [5/65] vs 0% [0/65], 95% one-sided CI for the risk difference=0.0226, 1.0; P=0.0289); as was recurrent dyspepsia caused by ulcer/erosion (12.3% [8/65] vs 0% [0/65], 95% one-sided CI for the risk difference=0.0560, 1.0; P=0.0031). No patients had ulcer perforation or obstruction. CONCLUSIONS:: In patients with aspirin-related peptic ulcer/erosions, high-dose famotidine therapy is inferior to pantoprazole in preventing recurrent dyspeptic or bleeding ulcer/erosions.

Нужен трайл голова к голове, где фамотодин сравнят с празолом у пациентов на аспирине и клопидогреле и с ЖКТ проблемами и посмотрят перевесит ли эксцесс тромбоэпизодов эксцесс больших ЖКТ кровотечений...

[Yariko]

Раз речь зашла о гайдах, мы ориентируемся не на гайд 2008 года, а на последний апдейт AHA/ACC, датированный ноябрем 2009. В нем описаны исследования, упомянуто решение FDA

The FDA communication concerning an ongoing safety review of clopidogrel bisulfate (66) advises that healthcare providers avoid the use of clopidogrel in patients with impaired CYP2C19 function due to known genetic variation or due to drugs that inhibit CYP2C19 activity. The FDA notes there is no evidence that other drugs that reduce stomach acid, such as H2- blockers or antacids, interfere with the antiplatelet activity of clopidogrel.

но не сформулирована четкая рекомендация относительно совместного применения PPI и клопидогрела

The writing committee concluded that additional data, notably randomized controlled clinical trial data that have been peer reviewed and published, are needed before an official recommendation can be made about the use of dual antiplatelet therapy with PPIs in the setting of ACS.

Относительно антагонистов H2 - рецептеров сказано

Consideration may be given to the use of H2 antagonists as an alternative to PPIs in the setting of dual antiplatelet therapy, although they cannot be relied on to protect as well as PPIs, and there are few data about their use with ASA (59).

Теперь от рекомендаций к исследованиям. Данные о неблагоприятном влиянии взаимодействия PPI с клопидогрелом получали в ходе ретроспективных исследований. Единственное проспективное рандомизировнное исследование, которое проводилось именно для оценки рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риска кровотечений при приеме клопидогрела и PPI, COGENT, продемонстрировало, что риски сердечно-сосудистых событий не росли. Post hoc анализы таких проспективных исследований как TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO не продемонстрировали роста риска сердечно-сосудистых событий при приеме этой комбинации.
В 22 исследованиях описываются клинические кардио-васкулярные исходы у пациентов, получающих PPI с клопидогрелом:
в 8 ретроспективных исследованиях отмечалось повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
в 9 исследованиях (включая нерандомизированные проспективные исследования) отмечалось повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
в 4 проспективных рандомизированных клинических исследованиях с post hoc анализами возможных клинических эффектов совместного применения PPI c клопидогрелом (TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO), в которых участвовало около 50 000 пациентов, повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при приеме PPI c клопидогрелом не отмечалось.
В проспективном рандомизированном исследовании GOGENT (омепразол), где оценивалось влияние клопидогрела с и без PPI на желудочно-кишечнве кровотечения и сердечно-сосудистые события, было продемонстрировано, что у пациентов, получающих PPI c клопидогрелом, было меньше ЖКК, но не было различий в частоте СС событий в группах с и без омепразола. Однако исследование было завершено досрочно.

Сообщение от IrinaAzarova

6 мая 2009 г. на ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) были доложены результаты исследования Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность комбинации различных ИПП с ДАТ в сравнении с одной ДАТ у больных, подвергнутых коронарному стентированию. ...

Данное исследование являлось ретроспективным когортным исследованием, данные были получены из the Veterans Affairs’ medical records and pharmacy database. Ретроспективные исследования, как мы знаем, имеют уровень доказательности С.
Таким образом, вопрос о совместном применении PPI и клопидогрела не решен и остается предметом обсуждения.

[IrinaAzarova]

Совершенно с Вами согласна, Вадим Валерьевич, что необходимо доказать и показать эффективность данных препаратов в лечении язвенных заболеваний и предотвращении язвенных кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии, а вот повышение частоты ССЗ у таких больных, я думаю, возможно при условии неприема ДАТ (аспирина и клопидогреля) независимо от приема или неприема антацидов или блокаторов Н2-рецепторов гистамина. С уважением, Ирина Николаевна.

[Dr.Vad]

Плохой комплайенс - всегда проблема, вне зависимости будут пациенты на празолах или Н2 блокерах. В отличие от празолов, сердечная безопасность Н2-блокеров не так хорошо изучена, и иногда бывают вот такие побочки:

Famotidine and long QT syndrome.
Lee KW, Kayser SR, Hongo RH, Tseng ZH, Scheinman MM.
Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10):1325-7.

[Gilarov]

Сообщение от Khomitskaya

Единственное проспективное рандомизировнное исследование, которое проводилось именно для оценки рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риска кровотечений при приеме клопидогрела и PPI, COGENT, продемонстрировало, что риски сердечно-сосудистых событий не росли.

Справедливости ради следует отметить, что COGENT исследовал больных с ОКС, а не со стентами и частота тромбоза именно стентов специально не изучалась.

[Yariko]

Сообщение от Gilarov

Справедливости ради следует отметить, что COGENT исследовал больных с ОКС, а не со стентами и частота тромбоза именно стентов специально не изучалась.

Михаил Юрьевич, я сделала краткое резюме по всей проблеме совместного применения PPI и клопидогрела в целом, как Вы можете заметить, акцент отдельно на PCI мною не делался

[Gilarov]

Еще по теме.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Cardiovascular Outcomes and Mortality in Patients Using Clopidogrel With Proton Pump Inhibitors After Percutaneous Coronary Intervention or Acute Coronary Syndrome

Jeremy A. Rassen, ScD; Niteesh K. Choudhry, MD, PhD; Jerry Avorn, MD; Sebastian Schneeweiss, MD, ScD
From the Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Mass.

Background— Recent studies have raised concerns about the reduced efficacy of clopidogrel when used concurrently with proton pump inhibitors (PPIs), but those studies may have overestimated the risk.

Methods and Results— We studied the potential for increased risk of adverse cardiovascular events among users of clopidogrel with versus without concurrent use of PPIs in 3 large cohorts of patients 65 years of age, treated between 2001 and 2005. All patients had undergone percutaneous coronary intervention or had been hospitalized for acute coronary syndrome in Pennsylvania, New Jersey, or British Columbia, and subsequently had initiated treatment with clopidogrel. We recorded myocardial infarction hospitalization, death, and revascularization among PPI users and nonusers. We assessed our primary end point of myocardial infarction hospitalization or death using cohort-specific and pooled regression analyses. We entered 18 565 clopidogrel users into our analysis. On a pooled basis, 2.6% of those who also initiated a PPI versus 2.1% of PPI nonusers had a myocardial infarction hospitalization; 1.5% versus 0.9% died; and 3.4% versus 3.1% underwent revascularization. The propensity score–adjusted rate ratio for the primary end point of myocardial infarction or death was 1.22 (95% confidence interval, 0.99 to 1.51); for death, 1.20 (95% confidence interval, 0.84 to 1.70); and for revascularization, 0.97 (95% confidence interval, 0.79 to 1.21). Matched analyses generally yielded similar results.

Conclusions— Although point estimates indicated a slightly increased risk of myocardial infarction hospitalization or death in older patients initiating both clopidogrel and a PPI, we did not observe conclusive evidence of a clopidogrel-PPI interaction of major clinical relevance. Our data suggest that if this effect exists, it is unlikely to exceed a 20% risk increase.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Juurlink said that one way to avoid the potential hazard is to ask whether the patient really needs a PPI or not. “Frankly, many patients on a PPI don’t have to be on one,” he said. “For example, if the patient has GERD [gastroesophageal reflux disease] or occasional non-ulcer dyspepsia, there is no reason why they can’t take ranitidine or other H2-receptor blocker, or even an antacid. But unfortunately we live in a culture, particularly in North America, people tend to want to take the most expensive and most potent medication.”

[Dr.Vad]

Коммент к комменту...

Непонятно, к чему такие жалостливые сетования, когда омепразол здесь доступен без рецепта уже с десяток лет, а с этого года Новартис задвигает еще один - Превацид (ретардный ланцопразол 24 ч действия) с массивной рекламой в масс-медиа? Считаете, что празолы слишком мощные лекарства - запихните их под рецептурный отпуск. Никто здесь не гонится за дороговизной, но люди с проблемным ЖКТ, однажды попробовав празол, никогда не вернутся к гистамино-блокерам или тем более к антацидам: никто не хочет испытывать неприятные ощущения по нескольку раз в день, когда празолы надежно предохраняют от "frequent heartburn" как минимум в течение суток.

Тем более, что частота возникновения такой симптоматики повышается почти в 2 раза на аспирине или др. НПВС:

Aspirin was associated with dyspepsia and/or heartburn (OR = 1.6, 95% CI 1.2, 2.2) as were nonaspirin NSAIDs (OR = 1.8, 95% CI 1.3, 2.6), but smoking and alcohol were not significant risk factors. Aspirin and nonaspirin NSAIDs are associated with almost a twofold risk of upper gastrointestinal tract symptoms in elderly community subjects.
---
Dig Dis Sci. 1995 Jun;40(6):1345-50.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly.

[Yariko]

Сообщение от Gilarov

Еще по теме.
[url="http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/120/23/2322"]The propensity score–adjusted rate ratio for the primary end point of myocardial infarction or death was 1.22 (95% confidence interval, 0.99 to 1.51); for death, 1.20 (95% confidence interval, 0.84 to 1.70); and for revascularization, 0.97 (95% confidence interval, 0.79 to 1.21). Matched analyses generally yielded similar results.

Conclusions— Although point estimates indicated a slightly increased risk of myocardial infarction hospitalization or death in older patients initiating both clopidogrel and a PPI, we did not observe conclusive evidence of a clopidogrel-PPI interaction of major clinical relevance. Our data suggest that if this effect exists, it is unlikely to exceed a 20% risk increase.

Доверительные интервалы включают 1, значит, вероятность событий в группе клопидогрела c PPI не отличается от вероятности в контрольной группе.

[cerebellum]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

The latest study, published in the April 26, 2010 issue of the Archives of Internal Medicine, suggests almost a doubling in the risk of rehospitalization for MI in patients taking clopidogrel plus a PPI vs those taking clopidogrel alone.

Pantoprazole Just the Same as Other PPIs?

Because pantoprazole has been suggested as having less of an effect on clopidogrel than other PPIs, the authors conducted a subanalysis to investigate whether there was a differential effect on risk with pantoprazole, which was the most-used PPI in this patient population, accounting for 63% of PPI use. This showed similar results to the main analysis. The authors say that this result "suggests that the potential interaction between PPIs and clopidogrel is not specific to omeprazole." Noting that platelet-reactivity studies have found that use of pantoprazole (or esomeprazole [Nexium, AstraZeneca]) was not associated with impaired response to clopidogrel, they say their results also raise questions about the potential mechanism of a PPI-clopidogrel interaction.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]


PS: да, да, исследование опять ретроспективное, когортное, ограниченное, и в силу своих многочисленных недостатков дизайна и вообще не рекомендовано для ознакомления

[Dr.Vad]

Здесь возникает следующие ассоциативные инсинуации: действительно ли именно прием празолов виноват в повышении СС заболеваемости на фоне лечения клопидогрелом? Быть может, заболевания ЖКТ (из-за которых назначаются празолы) сами по себе являются фактором риска?

Навеяно следующим какбе причинно-следственным рядом: вначале коксибы были замечены в повышении ССЗ у пациентов с хр. ревматологическими заболеваниями, затем обнаружено, что любые НПВС тоже могут повышать этот риск, в то же время эти самые заболевания также повышают СС риск. Как узнать, что такие больные без НПВС будут страдать меньшей частотой ССЗ, чем на фоне НПВС?

[cerebellum]

Очень интересно!

Но если попробовать развить успехи софистики на поле медицины, то недоказуемо и обратное: м.б. не дезагрегантная терапия ведет к увеличению частоты кровотечений у пациентов с патологией ЖКТ, а сам факт сердечно-сосудистого заболевания является риском таковых в течение года...


В целом, я поднял этот топик после полугодового затишья и запостил ссылку только для демонстрации, что проблематика все еще актуальна и до окончательного железобетонного консенсуса еще пока далеко (хотя постинг-метаанализ Юноны Владиславовны от 22.12.09 выглядит могуче по сей день ). То есть совсем не потому, что исследование вдохновляет кардинально изменить практику.

[Dr.Vad]

Сообщение от cerebellum

Но если попробовать развить успехи софистики на поле медицины, то недоказуемо и обратное: м.б. не дезагрегантная терапия ведет к увеличению частоты кровотечений у пациентов с патологией ЖКТ, а сам факт сердечно-сосудистого заболевания является риском таковых в течение года...

Не совсем так: в свое время были проведены трайлы пр вторичной профилактике ССЗ, где правда аспирин, а не клопидогрел, сравнивался с плацебой и на нем риск ЖКК увеличивался, напр. "Alternately, patients who took aspirin were 2.5 times more likely than those in the placebo group to have gastrointestinal tract bleeding. The number needed to treat for aspirin to prevent 1 death from any cause of mortality was 67, while 100 needed to be treated to detect 1 nonfatal gastrointestinal tract bleeding." [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Насколько мне известно, наличие заболевания(й) ЖКТ (при котором назначается празол), является неизвестным фактором риска для ССЗ, и исследований празол против плацебо/антацид/Н2-блокер (с наличием болезни ЖКТ или без нее) на фоне ССЗ и клопидогреля тоже не было. Поэтому сравнение больных с ЖКТ плюс празол против здоровых минус празол корректно только тогда, когда само заболевание ЖКТ доподлинно не является фактором риска агравации течения ССЗ.

[angio]

Коллеги, не совсем в тему, но навеяно спамом по почте.
Как я понял тикагрелор также повышает риск кровотечений, не известно ли что-нибудь о взаимодействии с празолами.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]