Clopidogrel + PPI

[Gilarov]

То что монофрам не вошел в список, не так страшно, т. к. помощь таким больным оказывается в рамках высоких технологий. Что касется клопидогреля на ДГЭ, вроде он есть. И, кстати, давать его полезно не только тем, кто поедет на стентирование, но и тем, кто получает тромболизис.

[Yariko]

к сожалению, клопидогрела [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] нет

Исследования нового антиагреганта

The Effect of Elinogrel on High Platelet Reactivity During Dual Antiplatelet Therapy and the Relation to CYP 2C19*2 Genotype: First Experience in Patients
Paul A. Gurbel, M.D., Kevin P. Bliden, B.S., Mark J. Antonino B.S., Gillian Stephens, Ph.D.*, Daniel D. Gretler, M.D.*, Marzena M. Jurek, M.S.*, Ruth E. Pakyz, BS.**, Alan R. Shuldiner MD.**, Pamela B. Conley, Ph.D.*, Udaya S. Tantry, Ph.D.
Summary: To study the effect of a new direct acting reversible P2Y12 inhibitor, elinogrel (PRT060128) and the relation to cytochrome P450 (CYP) polymorphisms in patients with High platelet reactivity ( HPR) on standard dual antiplatelet therapy.
Methods and Results: We studied the pharmacodynamic and pharmacokinetc effects of a single 60 mg oral dose of elinogrel in 20 of 45 previously stented stable patients with HPR. We also genotyped for CYP2C19*2,3,5,17 and CYP3A5* 3. Platelet reactivity fell within 4 hours of dosing, the earliest time point evaluated as measured by the following assays: maximum 5 μM and 10 μM ADP LTA (p<0.001 for both vs. pre-dosing); maximum 20 μM ADP LTA (p <0.05); VerifyNow (p<0.001); thrombelastography (p<0.05); VASP phosphorylation (p<0.01); and perfusion chamber assay (p<0.05); and was reversible within 24 hours in these same assays (p=NS vs. pre-dosing for all assays). CYP2C19*2 was present in 44% of all patients but was more frequent in HPR patients (77% vs. 16%, p=0.0004).
Conclusions: HPR is reversibly overcome by a single 60 mg oral dose of elinogrel, a drug now being investigated in a phase 2 trial. CYP2C19*2 was associated with HPR during conventional dual antiplatelet therapy.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Dr.Vad]

Мне кажется все ети новые грелы будут также "отличаться" от клопи, как остальные празолы от омеза...

[Yariko]

а как же пантопразол? Он не ингибирует CYP 2C19. Да, и прасугрел отличается метаболизмом от клопидогрела: у клопидогрела 85% пролекарства превращается в неактивный метаболит и 15% в промежуточный, у прасугрела - все пролекарство превращается в промежуточный метаболит. У клопидогрела превращение пролекарства в промежуточный метаболит происходит с участием того самого печеночного CYP 2C19, а также CYP 1A2, 2B6, а у прасугрела с участием эстераз, преимущественно кишечных; превращение промежуточного метаболита клопидогрела в активный метаболит происходит с участием печеночных CYPов, включая 2C19; у прасугрела - с участием кишечных и печеночных CYPов, включая 2C19. Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете

[Dr.Vad]

Механизмы метаболизма - это конечно же здорово, но Тритон по сути показал улучшенный прогноз (стат. значимый вследствие множества конечных точек) за счет повышения числа кровотечений (конечно же стат. незначимого, ибо трайл планировался по сердечным точкам, а не по частоте возникновения кровотечений). Те же грабли были почти всегда с антитромботиками, действующими на один механизм - вспомнить тот уже почти забытый факт, как эноксапарин вытеснил гепарин из сердечной практики - но НМГ по крайней мере дозировать по АЧТВ не нужно было...

Вспоминается еще одна история из другой области - как байер изобрел левитру - варденафил, активность субстанции которого была в 10 раз выше силденафила в пересчете на 1 мг, но при расфасовке в каждую таблетку запихнули дозу в 5 раз меньшую, чем у виагры. В результате левитра побила виагру, правда, что частота побочек возросла, так это было стат. незначимо - побочки-то реже происходят, чем эффект лекарства...

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Механизмы метаболизма - это конечно же здорово, но Тритон по сути показал улучшенный прогноз (стат. значимый вследствие множества конечных точек) за счет повышения числа кровотечений (конечно же стат. незначимого, ибо трайл планировался по сердечным точкам, а не по частоте возникновения кровотечений).

Во-первых, разговор строился не вокруг вопроса, какой препарат хуже или лучше, а вокруг того, что препараты имеют различия.
Во-вторых, снижение композитной первичной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) происходило за счет значимого снижения инфаркта миокарда. Частота инфарктов миокарда с фатальным исходом также значимо снижалась. Значимых различий между группами прасугрела и клопидогрела в частоте инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин отмечено не было. Было отмечено значимое увеличение числа больших кровотечений, несвязанных с АКШ.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Сообщение от KMN

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было.

Да, на настоящий момент это рассматривается как недостатки дизайна, но давайте не будем забывать, когда проводилось исследование, а также тот факт, что вопросы антиагрегантной терапии подвергаются в последние несколько лет постоянным обновлениям. В рекомендациях АСС/AHA 2004, действовавших на момент написания протокола и проведения исследования сказано

We do not recommend routine administration of clopidogrel as pretreatment in patients who have not yet undergone diagnostic cardiac catheterization and in whom CABG surgery would be performed within 5 to 7 days if warranted.

Только в update 2009 появилась рекомендация

A loading dose of thienopyridine is recommended for STEMI patients for whom PCI is planned. Regimens should be 1 of the following:
a. At least 300 to 600 mg of clopidogrel† should be given as early as possible before or at the time of primary or nonprimary PCI. (Level of Evidence: C)

Именно в связи с данной рекомендацией (текущей на момент проведения исследования) для минимизации риска возможного АКШ, оценка коронарной анатомии производилась до рандомизации и включения в исследование. В тоже время,

If the coronary anatomy was previously known or primary PCI for ST-elevation myocardial infarction was planned, pretreatment with the study drug was permitted for up to 24 hours before PCI

Около 75% пациентов TRITON получали нагрузочную дозу во время PCI (промежуток времени после введения 1 проводника и в течение 1 часа после покидания cath lab) и 1% более, чем через 1 час после покидания cath lab, остальные – до PCI (из них более 90% менее < 6 часов до PCI).

Сообщение от KMN

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

Опять таки, клопидогрел использовался в дозе, указанной в инструкции по применению и имевшей на момент проведения исследования наибольшую доказательную базу (300 мг). Использование клопидогрела в большей дозе означало бы, что в исследовании было два экспериментальных рукава без группы контроля: это неприемлемый дизайн, поэтому в контрольной группе использовался активный препарат сравнения в дозе с доказанным клиническим эффектом. Кстати, только в update 2007 года появляется рекомендация

A loading dose of clopidogrel,* generally 600 mg, should be administered before or when PCI is performed. (Level of Evidence: C).

, а база данных исследования закрылась в сентябре 2007 года.

[KMN]

Сообщение от Khomitskaya

Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было. И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было.

возможно, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ... Но как же связать тиффози, футбол, пиво с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела... мир не прост

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс ... уже успевал подействовать, разницы в группах не было

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[KMN]

Сообщение от Pakhomov

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут[/url]

Мне кажется, что есть упущения в дизайне исследования, которые в какой-то степени нивелируют его успех. Я не могу ответить в какой степени, возможно коллеги ответят.

Сообщение от Pakhomov

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44

Я так понимаю, полученные лабораторные результаты, теперь следует подтвердить клиническими.

Сообщение от Pakhomov

возможно,что если бы 30 июня 1998 года, на чемпионате мира по футболу английские тиффози[/url] знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ... Но как же связать тиффози, футбол, пиво с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела... мир не прост

Очень много смайлов, боюсь не все понял в сообщении. Насчет сослагательного наклонения не спорю.

[Dr.Vad]

Так и я о том: препарат просто отличается по формуле, метаболизму итп. (а если б не отличался, то назывался дженерик), значимых клинических отличий не существует, а кои имеются могут быть обьяснены более высокой концентрацией в крови, медленным выведением и тп. Проще сделать производное от уже имеющегося аналога (препарат в пределах класса), тяжелее предложить более совершенный препарат с более высоким коэффициентом эффективность/безопасность...

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Так и я о том: препарат просто отличается по формуле, метаболизму итп. (а если б не отличался, то назывался дженерик), значимых клинических отличий не существует, а кои имеются могут быть обьяснены более высокой концентрацией в крови, медленным выведением и тп. .

Вадим Валерьевич, позволю себе не согласиться с Вашей категоричностью:
аргумент, приведенный коллегой Pakhomov

Сообщение от Pakhomov

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут[/url]

мне кажется весьма убедительным. Если я его не упомянула его в своем предыдущем посте, то только потому, что предполагала, что он был услышан.
Значимое снижение композитной точки, а также ишемических событий, включая ИМ, тромбозы стента, экстренную реваскуляризацию целевого сосуда наблюдалось при приеме прасугрела по сравнению с клопидогрелом как в первые 3 дня, так и начиная с 3 дня до конца исследования (450 день), т.е. как на нагрузочной, так и поддерживающей дозе, которая для клопидогрела составляла 75 мг (действующая по текущим рекомендациям доза), т.е. преимущества поддерживающей дозы прасугрела в отношении ишемических событий не должны вызывать нареканий. Относительно риска больших кровотечений, несвязанных с АКШ, наблюдалась аналогичная картина, однако обратим внимание на следующие показатели:

The primary efficacy end point occurred in 12.1% of patients receiving clopidogrel and 9.9% of patients receiving prasugrel (hazard ratio for prasugrel vs. clopidogrel, 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.73 to 0.90; P<0.001).
Major bleeding was observed in 2.4% of patients receiving prasugrel and in 1.8% of patients receiving clopidogrel (hazard ratio, 1.32; 95% CI, 1.03 to 1.68; P = 0.03).

Как следствие, несмотря на повышение риска больших кровотечений, системная конечная точка клинической пользы, включавшая общую смертность, ИМ, нефатальный инсульт, большие кровотечения была в пользу прасугрела.

When the rates of certain efficacy and bleeding end points — death from any cause, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, and TIMI major hemorrhage — were included in a prespecified analysis of net clinical benefit, the findings favored prasugrel (13.9% of patients in the clopidogrel group vs. 12.2% in the prasugrel group; hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79 to 0.95; P = 0.004).

Кроме того, нельзя забывать, что при субанализе были выявлены три группы, у которых системной клинической пользы не отмечалось или риски были выше пользы.

There were three specific groups of interest; patients who had a previous stroke or transient ischemic attack had net harm from prasugrel (hazard ratio, 1.54; 95% CI, 1.02 to 2.32; P = 0.04), patients 75 years of age or older had no net benefit from prasugrel (hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.81 to 1.21; P = 0.92), and patients weighing less than 60 kg had no net benefit from prasugrel hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.69 to 1.53; P = 0.89).

На основании этих данных инсульт и ТИА в анамнезе в инструкции по применению указаны в качестве противопоказаний, а возраст старше 70 лет, вес меньше 60 кг включены в warning. FDA рекомендовало использовать у этих пациентов меньшую поддерживающую дозу 5 мг (есть две лекарственные формы 10 и 5 мг).

У пациентов без инсультов и ТИА в анамнезе, моложе 75 лет, с массой тела более 60 кг, клиническая польза была значимой, и не было значимых различий в частоте больших кровотечений между группами.

Among patients without any of these three risk factors, there was greater efficacy with prasugrel (hazard ratio, 0.74;
95% CI, 0.66 to 0.84; P<0.001), no significant difference in the rate of major bleeding in the prasugrel group and the clopidogrel group (hazard ratio, 1.24; 95% CI, 0.91 to 1.69; P = 0.17), and a substantially favorable net clinical benefit for the use of prasugrel.

Сожаление вызывает, что мы отклонились от темы топика: клопидогрел плюс PPI. Так в субанализе TRITON неблагоприятного влияния на клинические исходы при применении PPI отмечено не было.

[Dr.Vad]

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14.

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями...

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14....

Уважаемый Вадим Валерьевич, и чем противоречат представленные выше данные, названные Вами статистическими инсинуациями, содержанию заголовка?

Сообщение от Dr.Vad

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями...

с этим абсолютно согласна, просто констатировала факт