Д.Тишину

Цитата из вашего выступления:

"Почему в качестве метода сравнения берется хирургия? А не, допустим, введение рекомбинантного гибрида фактора некроза опухолей с тимозином-альфа-1? Кто-нибудь исследовал ряд гибридов гамма-интерферона? Или кто-то довел до ума методику СВЧ-деструкции железы под контролем МРТ? Нет, нет и нет.

Чем обоснован выбор изотопа? Удобством введения? А чем хуже транскутанная имплантация игл из стабильных и не слишком "горячих" изотопов? Это уж точно допускает амбулаторное ведение больных и своего рода подбор дозы, ибо, в отличие от иглы, радиойод из организма не вынешь."

Скажите, пожалуйста, Вы это написали серьезно, или пошутили? У меня в последнее время что-то совсем стало плохо с чувством юмора.

Глубокоуважаемый Григорий Анатольевич!

Я так надеялся, что не Вы первым ответите. Очень жаль, мне хотелось услышать гневные филиппики.
Обязуюсь ответить Вам полностью, подробно и серьезно через два-три дня.

С огромным уважением,

Спасибо.

Глубокоуважаемый Григорий Анатольевич!

Как видно из моих предыдущих выступлений, я являюсь убежденным противником применения радиоактивного йода в качестве средства первого или даже второго выбора для лечения любых заболеваний. Считаю, что такое вмешательство – двунадесятое резервное средство. Прошу заметить, что я всегда конструктивен и обязательно предлагаю другие варианты для рассмотрения, раз уж Валентин Викторович в некоторых ситуациях не видит альтернативы операции, а во всех остальных предлагает РЙ.
Поправьте меня, пожалуйста, если ошибаюсь, но сопоставлять терапевтический, хотя бы и радиотерапевтический, метод с хирургическим, по меньшей мере, некорректно. Логично сравнить радиойод с другим системным тироцидным препаратом, однако таковой пока официально не создан. С моей (не хирургической и не радиологической) точки зрения, идеальным был бы вариант лечения ДТЗ, при котором мы прямо или косвенно воздействовали бы на иммунную систему так, чтобы превратить резистентный к терапии тиреотоксикоз во что-то, похожее на эпизод хашитоксикоза с последующим исходом в эу- или (чуть хуже) в гипотиреоз, но без образования узлов.
Еще несколько лет назад нами было высказано предложение – использовать цитокины в качестве системного тироцидного препарата при ДТЗ и раке щитовидной железы. За рубежом, видимо, сейчас делают первый подход к такому видению вопроса: S.H. Wang, E. Phelps, J.D. Bretz, J.R. Baker, Jr. Inflammatory Cytokines Enhance Apoptosis And Transforms Non Destructive To Destructive Thyroiditis In Murine Experimental Autoimmune Thyroiditis. 12th International Thyroid Congress, Kyoto, Japan, 2000.
А вот описания двух препаратов (к сожалению, краткие описания есть только в английском варианте), сданных на предварительный контроль в Фармкомитет:
RECOMBINANT HUMAN GAMMA-INTERFERON
Recombinant human gamma-interferon (INF-g) with natural properties was purified from Escherichia coli strain producer with introduced recombinant plasmid carrying the gene of human immune gamma-interferon.
INF-g is an important pro-inflammatory cytokine, producing by activated TH-1 subpopulation of T-helpers. Macrophages, neutrophiles, natural killer cells and cytotoxic T-lymphocytes have gamma-interferon receptors. INF-g activates of effector functions of monocytes, macrophages, natural killer cells, in particular their microbocydity, citotoxicity and production of cytokines, superoxide and nitric oxide radicals. INF-g inhibits intracellular viral replication and has irreversible cytotoxic effect towards virus transformed cells. INF-g inhibits the B-lymphocyte response towards IL-4, suppressed ige production and CD23-antigen expression. INF-g is B-cells apoptosis inductor. INF-g blocks IL-4 suppressive effect upon IL-2 dependent LAK cells proliferation and formation; activates the acute phase inflammatory proteins production, enforces the complement system components C2 and C4 genes expression. increase the expression of I and II class of MHC antigens in different cell types, including those, without constitutive expression. That way INF-g increases the antigen presentation and their ability for T-lymphocytes identification.
INF-g could be used in infections caused by viruses of herpes, Epstein-Barr, cytomegalovirus, viruses of hepatitis B and C.
INF-g is indicated for: treatment of infections caused by intracellular germs - bacteria, Chlamydia, mycoplasma and fungi, concomitant with antibiotic. Tuberculosis of different localization. Toxoplasmosis. Actinomycosis. Skin, mucous, muscle and bone candidosis.
The short treatment course (3-5 injections) decreases post operational complications in wound surgical infection, increase healing by first intention. Prevents the keloid cicatrix formation, and post transplantation fibrosis
Other: acute and chronic pulmonary diseases, including flu, chills, pneumonia, bronchitis. Gamma interferon is administered for cell immunity correction.
INF-g could be possibly used in patients with rheumatoid arthritis, eczema and atopic dermatitis, psoriasis.
INF-g could be used as immunotherapy remedy in lymphoproliferative diseases and malignant tumor,. It increases the chemotherapy tolerance.
Effective dose of INF-g is matching individually. The average daily dose usually constitutes 500 000 IU. INF-g is injected subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intratumoral once a day or every other day. The course is 10-15 injections, if necessary repeated course is possible after 10-14 days.
Adverse reactions: INF-g individual hypersensitivity is marked. In some patients INF-g cause short-term mild fever, chills.
After large dose treatment course (more then 500 000 IU) the flu–like syndrome is possible (headache, weakness, fever). The mild side effects are self cured and in more severe cases Indometacin or Ibuprofen prescription is possible.
Contraindications: pregnancy, nursing


RECOMBINANT FUSION PROTEIN
TUMOR NECROSIS FACTOR-THYMOSIN-a1
(TNF-Т)
TNF-Т – genetic engineering protein on the basis of the human tumors necrosis factor a and thymosin-a1, disposed on the C-end of a molecule. Molecular weight – 20.5 кDа. TNF-Т is the product of microbiological synthesis purified by column chromatography from recombinant strain Escherichia coli.
Mechanisms of action:
TNF-Т displays the expressed synergism with recombinant a2- or g-interferon’s anti-viral activity increasing it up to 100-1000 times.
TNF-Т reveals the direct antitumoral activity in various cell lines in vitro and in vivo. The cytotoxic and cytostatic action corresponds with the human tumor necrosis factor (TNF), however, TNF-Т general toxicity is 10 times lesser.
TNF-Т and a2- or g-interferons combination has the synergetic cytotoxic effect.
TNF-Т increases the chemotherapy efficiency with Actinomycinum D, Cytosarum, Doxorubicinum, in tumoral cells with weak drug response, diminishing drug resistance. This data allows to consider TNF-Т as the modifier of cytostatic drugs action in cases of multiple drug resistance.
TNF-Т does not reveal the cytotoxic activity in healthy cells, and promotes proliferation of lien and lymphatic nodes cells in high concentration in vitro. TNF-Т promotes Т-dependent antigen antibodies production, stimulates the natural killer cells cytotoxic activity against tumoral cells and stimulates the phagocytosis process, and being the T-helpers and T-killers differentiation factor, intensifies Н-2К class of MHC I, CD-4 and CD-8 antigen expression.
Application in oncology: before and after tumor removal, concomitant with a radiotherapy, chemotherapy or IL -2, IL-12 and a2- or g-interferons.
In cases of inoperable tumors, TNF-T peritumoral injections allows the essential tumor size reduction and subsequent surgical removal.
Diseases caused by viruses: herpes, cytomegalovirus etc. (except HIV), in combination with a2- or g-interferons.
Sexual transmitted infections: chlamydiosis, ureaplasmosis (in a combination with antibiotics and a2- or g-interferon).
Effective dose of the TNF-Т is matching individually. The average daily dose usually constitutes to 50 mg. In malignancy the recommended initial dose is 50 mg/day and then, if tolerable, dose increases to 250 mg/day The intratumoral and peritumoral (within the limits of healthy tissue) administration of 50-250 mg in every other day is the most efficient. TNF-Т is administrated subcutaneous, intramuscularly, intravenous or intramural once a day. The full course is 10-15 injections, if necessary recurrent course is possible after 10-14 days.
Adverse reactions: Individual hypersensitivity. In some patients TNF-Т causes short-term mild fever, chill.
After long treatment course in dose more than 150 mg/day discharge lung changes are possible, the symptoms are self-cured after TNF-T repealing. Indomethacinum or Ibuprofen prescription cures the more severe side effects.
Contraindications: pregnancy, nursing

Заметьте, для применения препаратов нужен только шприц и немного дистиллированной воды! Небольшая доза ИФГ + ФНО-ТА1 при внутритуморальном введении лечит меланому IV ст. у собак. Собираемся пробовать на аденокарциноме щитовидной железы. Если будут животные модели ДТЗ – с удовольствием будем в/в и перигландулярно вводить оба препарата. Следует ли говорить, что внедрение подобных средств даст неоценимые преимущества перед РЙ и хирургией вместе взятыми при лечении онкологических заболеваний и, возможно, ДТЗ?
Предлагаю весной следующего года устроить мини-конференцию по этим вопросам. Кроме того, необходим независимый и добросовестный исследователь, который взялся бы провести соответствующие испытания in vivo в сравнении с пресловутым РЙ. Требуются: острая, подострая и хроническая токсичность, тератогенность, эмбриотоксичность, исследования на молодых животных и сравнительная эффективность на моделях заболеваний. Думаю, что после проведения доклинических и клинических испытаний можно будет окончательно определить отношение к РЙ-терапии с клинической, организационной и экономической точек зрения.

С огромным уважением,

Уважаемый коллега,

Спасибо за весьма детальное описание Ваших идей. Попытаюсь быть максимально конструктивным при их критике. Вы знаете, в далеком уже, увы, детстве я очень увлекался фантастической литературой. Меня тогда искренне удивляло почему это человечество вместо тепловозов да пароходов не начало немедленно строить межзвездые корабли на фотоннном ходу для полета к Альфе-Центавра или к другой галактике. В фантастических книгах это было так легко! Правда в жизни оказывалось, что для долета до этой самой Альфы кораблю нужно было топлива сопоставимого с массой Земли. В те времена (в конце 1960-х годов) многие, и не только фантасты, считали лунные города и полеты на Марс делом близкого будущего. Но в жизни получилось по-иному (вот американцы поставили на прикол весь свой флот шаттлов до устранения дефектов; старенькие они уже).

Вы считаете себя убежденным противником лечения РЙ и ставите его на ...цатое место по приоритету. Но то, что Вы предлагаете - это, пардон, фантастика. Не буду спорить - оптимальный метод лечения ДТЗ должен быть направлен на коррекцию в системе иммунной защиты, допустившей образование аутоантител. И, конечно, лучше десятком уколов излечить ДТЗ вместо многомесячного приема тиреостатиков, операции или лечения РЙ. Но пока таких уколов нет! От теоретических предпосылок использования рекомбинантного гамма-интерферона (далеко, кстати, не нового препарата) и фактора некроза опухолей для терапии ДТЗ до практических результатов дистанция огромного размера.

Кстати, животные модели ДТЗ существуют. Наиболее известные из них - линейные цыплята со спонтанно разивающимся иммунным тиреотоксикозом. Ставьте на них свои эксперименты, дерзайте! Но, пожалуйста, до тех пор пока Вы не получите надежных результатов, опубликуете их во всех отношениях достойном (лучше - международном) журнале, пока Ваши результаты не будут подтверждены другими исследователями, не выступайте столь высокопарно против методов лечения, которые доказали свою эффективность и безопасность в течение многих десятилетий.

Эпиграф:
- Папа, а цитокины бывают?
- Нет, сынок, это фантастика!
- Мальчики, к столу! Изотопы готовы.
Отрывок из рекламы.

Уважаемый Григорий Анатольевич!

Кто сказал, что это - лишь идеи, а не реальные флакончики с лиофилизированными порошками? Хотя не для всех пока придуманы торговые названия, но ВСЕ ниже упоминаемые препараты существуют.
1. Специально для цыплят мы выращивать ничего не станем, начали пробовать на людях-добровольцах. Видовая специфичность не позволяет.
2. Коммерческие препараты пойдут в конце следующего года. То есть, реально будут на рынке. Это к вопросу об Альфе Центавра. Сами препараты могу предъявить хоть сегодня - флаконов триста наберу из неотданных на контроль.
2а. Конечно, ИФН-Г для мира не нов, но в России такой отечественный препарат больше никто на регистрацию пока не подал.
3. Альтернатива РЙ (реально работает): ИЛ-2 + ИЛ-12 + ИФН-Г + ФНО-ТА1. За 2-3 недели делает тиреоидэктомию без парезов и гипопаратиреоза. Точную методику умышленно не привожу.
4. Антагонист ФНО (блокатор рецептора массой 55 кДа) позволяет "дозировать" эффект и выполнять "резекции" щитовидной железы разной степени тотальности. Он же при внутрисуставном введении прекрасно заменяет глюкокортикоиды в лечении РА и других заболеваний суставов и соединительной ткани.
5. На подходе - хемокины и ряд интереснейших соединений из класса триазолов, в числе которых есть и тиреостатики. Всерьез изучаем подходы к прионовым болезням.
6. Ранее приведенные английские тексты говорят о начавшейся регистрации препаратов за рубежом.
7. Обсуждение предполагает наличие двух и более несовпадающих точек зрения. Моя ничем не хуже и не лучше Вашей, она просто другая.

С огромной благодарностью за конструктивную, глубоко научную и абсолютно не высокопарную критику,

Ну вот, вернешься из отпуска... а тут опять "буря в стакане" при этом все в "том же духе".

Добавить к написанному проф. Герасимовым мне нечего.

Единственный вопрос к Д. Тишину.

Когда Вы последний раз Вы видели больного с болезнью Грейвса и сколько Вы их видели за последние полгода?

Вы видели ХОТЬ ОДНОГО пациента с болезнью Грейвса, который получил I-131?

Великие люди, которые высказывали "безумные" идеи, непонятные для современников, все-таки имели представление о предмете высказываний и многие годы, если не всю жизнь занимались проблемой (в медицине особенно).

Заранее предполагая ответ, точнее не ответ, а само положение дел, не нахожу возможным обсуждать с Вами болезнь Грейвса с медицинских позиций.

Я не спрашиваю, где Вы видели этих пациентов, поскольку, по юридическим соображениям, Вы вряд ли ответите.

Дело в том, что указанные субстанции не зарегистрированы для лечения болезни Грейвса и в дальнейшем, смею заверить, этого не произойдет. Более чем уверен, что он (онa) вообще не дойдет до фармкомиссии по эндокринологии.

В связи с этим, замечу, что использование чего-либо без показаний - незаконно. Поэтому я не спрашиваю, где Вы занимаетесь опытами на людях.

Могу посоветовать - зарегистрируйте Вашу субстанцию как БАД. Могу привести несколько (как минимум один) пример, как люди озолотились на некоей субстанции с магическими свойствами, которая ПОКА, слава богу, еще БАД.

Судя по тому, что Вы не тратите время на цыплят, у Вас такие же планы. Не похоже, чтобы Вы пеклись о человечности или "нобелевской премии" (в кавычках).

Здравствуйте уважаемые коллеги,

Некоторым из нас уже повезло так, что они успели даже ВЕРНУТЬСЯ из отпуска, с УХОДОМ в который можно обнадежить и себя.
Простите за долгое молчание, ведь уже более месяца назад Галина Афонасьевна попросила меня продолжить участие в дискуссии. Мне показалось, что более логичным будет предложить вначале это сделать Гарбузову Петру Ивановичу. Что я и сделал. Возможно, он присоедится к нам позже. Выдержав месяц после предложения (чтобы не лезть в пекло поперек), я с удовольствием присоединюсь к обсуждению, которое уже ушло далеко вперед, я бы даже сказал - в послезавтрашний день. Из этого можно сделать вывод, что проблемы сегодняшнего дня в области лечения радиоактивным йодом уже исчерпаны? О если бы это было так!!!
Итак, попытаюсь встроиться в общий тон обсуждения и вернуть ее на круги своя - то есть к проблемам в области радиойодтерапии (отчасти и в радиойоддиагностике), дабы достоинства этого метода общеизвестны и ни у кого из нас они не вызывают сомнения. В самом начале дискуссии я позволил себе утверждать что радийодтерапия АБСОЛЮТНО БЕЗОПАСНА, чем вызвал гнев г-на Тишина. В процессе дискуссии я неоднократно оговаривал АБСОЛЮТНОСТЬ, в целом низведя ее до скорее ОТНОСИТЕЛЬНОСТИ, но эти ноты были утеряны и поэтому - к роялю. Итак, разумеется радиойодтерапия, как и любой другой метод лучевой терапии всего тела, использующий высокие активности и приводя к значительным дозам облучения, в большей степени органов-мишеней и, в меньшей, всего тела = не может являться АБСОЛЮТНО безопасным. Весь вопрос насколько его преимущества от эффекта + безопасность применения > отрицательны эффектов + стоимости (увы, это жизнь). Из нашего опыта и из литературы нам известны следующие осложнения: ОСТРЫЕ (нередко реакт. сиалоаденит, иногда ЖКТ-симптомы (тошнота, рвота), еще реже гол. боль, субфебрильная температура). Из других возможных, ОТСРОЧЕННЫХ, осложнений упоминаются лейкемии, супрессия костного мозга, расстройство вкуса, неврологические нарушения, паратиреоидная недостаточность, функция тестикул и яичников (как и фертильность и мужчин и женщин, соответственно), вторичные солидные опухоли (в частности, мочевого пузыря), фиброз легких. Я перечислил все что в разные времена и в различной степени упоминалось в литературе.
Начнем с лейкемии как наиболее ожидаемому осложнению при использовании терапевтических активностях радиойода. На величину риска развития лейкемии влияет также периодичность радиойод-облучения (т.е. кумулятивная, т.е. суммарная за весь курс лечения активность).
При ДТЗ эти активности в 5-10 раз меньше, чем при раке щитовидной железы, при этом кумулятивные активности также небольшие (в основном 1 - 2 сеанса, редко 3 - 4). В огромных по численности клинического материала шведских работах Holm и Hall (тысячи и десятки тысяч больных в различных группах) было убедительно продемонстрировано отсутствие выхода (outcome) лейкемий в больных, которые получали терапевтические активности радиойода для лечения ДТЗ и рака щитовидной железы. При раке щитовидной железы режимы лечения, предусматривающие введение до 200 мКи йода-131 за сеанс с интервалами между сеансами в 6 мес. (а лучше 12 мес.) при суммарной активности не более 800 мКи / пациента = достоверно не имеют риска развития лейкемии. Многие авторы ограничивают нижний предел риска по лейкемии при радиойодтерапии 1 Ки. Не менее многочисленная группа авторов придерживается мнения, что верхний предел безрисковой (по лейкемии) активности для разовой активности по лейкемии (особенно у делей) составляет 80 мКи. Наш собственных опыт подтверждает данную точку зрения и с 1982 г. мы наблюдали лишь единичные случаи лейкемии, частота которых не превысила общепопуляционных величин.
Если у моих уважаемых коллег не иссякло желание продолжить дискуссию в данном ключе - я к Вашим услугам.

С уважением и наилучшими пожеланиями отдыха. Не только в отпуске но и на работе.

Павел Румянцев

Да.... в таком ключе это обсуждение значительно выигрывает.

Спасибо Павел Олегович. Разрядили обстановку. К паранояльным идеям (... особенно был хорош пассаж с переводом болезни Грейвса в хашитоксикоз...) я весьма чувствителен даже после отпуска.

Честно говоря, я ожидал какой-то реакции на свое последнее (до небезопасного для "добровольцев" [если таковые в действительности имелись] систематизированного потока сознания о цитокинах) сообщение, в котором выразил свое отношения к I-131. (В нем нет ничего супер-оригинального...).

Но очень рад, что наши представления о терапии болезни Грейвса I-131 совпадают с таковыми у колег из Обнинска. В общем, они совпадают с теми принципами, которые использует большая часть человечества. Другими словами, ничего нового сказано, по сути дела не было...

У меня, как и у Павла Олеговича, тоже сложилось впечатление, что это обусждение себя практически исчерпало.

Кстати, по моей информации, попытка организовать лечение болезни Грейвса I-131 в Нижнем Тагиле накрылась. Наши люди, видимо, никогда не поверят, что назначенный по показаниям I-131, это опасно не более, чем та "грязь", которую они "подбирают" на лотках и которая с успехом рекламируется СМИ. (В самолете попался буклет типа "о жизни и смерти для домохозяек". Не менее 1/3 толстого, в палец толщиной, журнала занимала реклама различных сердств и способов похудеть и "оздоровиться".)

В 10-ый раз скажу, что более белого пятна, чем I-131, в нашей эндокринологии, по-моему, не существует. В нашем распоряжении есть все, практически без исключения, сахароснижающие препараты (добавил бы, кроме мозгов)...

...и нет I-131, который для тироидолога - не менее, чем нитроглицерин для кардиолога. Любые рассуждения о тиреотоксикозе, токсическом зобе и зобе вообще, в которых отсутствет такой компонент как I-131, напоминают мне безногих людей, которые гонят от себя мысль о костылях... Корячатся, прыгают, изобретают черт знает что с бантиком и без, пытаются ходить на голове... Но вместо того, чтобы интраоперационно облучать "лучами Лазаря" урезаную по 10-му разу культю ЩЖ, организовать лечение I-131 - это "не по-нашему".

Ситуация с лечением рака щитовидной железы - это просто позор.

Лично мне крупно повезло, что через нас проходит приличный для России поток больных, получавших лечение I-131.

Дорогой Валентин! Не надо так нервничать и тратить восстановленные после отдыха нервные клетки. "Поток сознания" - явление специфическое и криком его не остановить. Вот я буквально намедни получил весточку от коллеги из Киргизии. Так один местный мудрец предлагает вместо обычной соли использовать ... жидкую йодированную соль (в каплях). Чем ему не глянулась сухая йодированная соль - не знаю.

Тут явление сходного порядка. Играя на реальных недостатках реально существующих методов лечения, предлагаются фантастические альтернативные методы, под которые также требуют фантастические деньги (на ту же жидкую йодированную соль у Киргизского правительства просят 200 тыс. долларов). Это все уже было один раз пройдено - читайте протокол заседания ВАСХНИЛ от 1948 года, когда громили генетику. Вместо десятилетий кропотливой селекционной работы предлагалось создавать новые гибриды за несколько сезонов.

Комментировать по существу метод лечения, описанный Д.Тишиным, преждевременно. Хотя многое настораживает. например, явное нежелание проводить лабораторные эксперименты на животных моделях. Наличие 300 флаконов с порошком любого цвета - также не очень весомый аргумент в споре. Да и спора как такового нет. Просто реальной практике противопоставляются ничем не обоснованные (если я ошибаюсь - представьте аргументы) и потенциально опасные идеи.

Уважаемые коллеги!

Эту дискуссию я вынужден закрыть, действительно, после удаления в последние дни ряда сообщений. Причина, пожалуй, та же, что и примерно 2 года назад, когда мне пришлось, вопреки всеобщему недовольству, удалить целую дискуссию, а после этого удалять из дискуссий некоторых участников. Через некоторое время все согласились, что дышится легче.

ТИРОНЕТ создан для обсуждения патологии щитовидной железы, а данная дискуссия для обсуждения терапии радиоактивным йодом. Закономерно, что она около года назад заглохла. Позволю себе заметить, что это произошло в связи с тем, что все те, кто имеет отношение к терапии радиоактивным йодом, уже высказался. Увы, таких людей, в огромной стране всего несколько десятков.

Не вижу ни малейшего смысла поддерживать дискуссии, которые перешли на абсолютно не имеющие отношения к проблеме вопросы и опустившиеся до ругани. Особенно, когда одни ругаются про патологию щитовидной железы, а другие о чем-то неведомом.

Экономлю время и свое и тех, кто нас читает. Очень рад, что дискуссию закрывает проф. Герасимов.

Желающих продолжить конструктивное обсуждение проблемы токсического зоба приглашаем открыть новую дискуссию.

P.S.