Clopidogrel + PPI

[KMN]

Сообщение от Khomitskaya

насколько мне известно, в кардиоцентре используют из антагонистов гликопротеина IIb/IIIа в основном монофрам. Честно говоря, идея использования антагонистов гликопротеина IIb/IIIа из опасения тромбозов при приеме комбинации PPI + клопидогрела, мне кажется несколько экстравагантной. По крайней мере, исследований по применению антагонистов гликопротеина IIb/IIIа с такой целью я не встречала. Мне кажется, что есть более рациональные пути (использование пантопрозола, рабепразола, использование антагонистов H2 рецепторов, увеличение дозы клопидогрела).

Я не пытался привнести новое слово, просто поинтересовался у специалистов, которые в теме.
Мне показалось, что (хотя это и не EBM), что у больных с резистентностью к плавиксу, логично использовать блокаторы 2b/3a перекрывающих наиболее уязвимый период для тромбоза стентов после ЧКВ. Применение PPI можно расценивать, как я думаю, как частный случай такой резистентности. Само собой, еще раз повторюсь, все это не EBM.

[Yariko]

Сообщение от KMN

Применение PPI можно расценивать, как я думаю, как частный случай такой резистентности.

я думаю, да

Еще один возможный путь преодоления резистентности?

Randomized Comparison of Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With High Post-Treatment Platelet Reactivity
Results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) Randomized Study Young-Hoon Jeong, MD, PhD*, Seung-Whan Lee, MD, PhD, Bong-Ryong Choi, MD*, In-Suk Kim, MD, PhD, Myung-Ki Seo, MD*, Choong Hwan Kwak, MD, PhD*, Jin-Yong Hwang, MD, PhD* and Seong-Wook Park, MD, PhD,*
* Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju, Korea
Department of Laboratory Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju, Korea
Department of Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Objectives: The purpose of this study was to determine the impact of adjunctive cilostazol in patients with high post-treatment platelet reactivity (HPPR) undergoing coronary stenting.

Background: Although addition of cilostazol to dual antiplatelet therapy enhances adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet inhibition, it is unknown whether adjunctive cilostazol can reduce HPPR.

Methods: Sixty patients with HPPR after a 300-mg loading dose of clopidogrel were enrolled. HPPR was defined as maximal platelet aggregation (Aggmax) >50% with 5 µmol/l ADP. Patients were randomly assigned to receive either adjunctive cilostazol (triple group; n = 30) or high maintenance dose (MD) clopidogrel (high-MD group; n = 30). Platelet function was assessed at baseline and after 30 days with conventional aggregometry and the VerifyNow assay.

Results: Baseline platelet function measurements were similar in both groups. After 30 days, significantly fewer patients in the triple versus high-MD group had HPPR (3.3% vs. 26.7%, p = 0.012). Percent inhibitions of 5 µmol/l ADP-induced Aggmax and late platelet aggregation (Agglate) were significantly greater in the triple versus high-MD group (51.1 ± 22.5% vs. 28.0 ± 18.5%, p < 0.001, and 70.9 ± 27.3% vs. 45.3 ± 23.4%, p < 0.001, respectively). Percent inhibitions of 20 µmol/l ADP-induced Aggmax and Agglate were consistently greater in the triple versus high-MD group. Percent change of P2Y12 reaction units demonstrated a higher antiplatelet effect in the triple versus high-MD group (39.6 ± 24.1% vs. 23.1 ± 29.9%, p = 0.022).

Conclusions: Adjunctive cilostazol reduces the rate of HPPR and intensifies platelet inhibition as compared with a high-MD clopidogrel of 150 mg/day.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Dr.Vad]

Просто так, мысли вслух: антитромбоцитарная функция большинства антиагрегантов (и понятие об их резистентности) тестировалaсь в цитратной плазме, обогащенной тромбоцитами, затем обнаружили, что ионы кальция определяют степень чувствительности тромбоцитарных рецепторов к этим самым антиагрегантам или агонистам (АДФ, норадреналин, коллаген и тп.). Разница в уровне ионизир. кальция в обычной плазме (1000 мкМ) и цитратной (50-80) драматическая, поэтому тромбоциты ведут себя совершенно непредсказуемо, напр. агрегация тромбоцитов в ответ на добавление обычных доз норадреналина при наличии кальция как правило отсутствует, и характерна лишь для цитратной плазмы. Многие блокеры GP IIb-IIIa ведут себя парадоксально при наличии достаточного уровня кальция в плазме, недавно важность ионов кальция была показана и для оценки антиагрегантной функции клопидогрела:

J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 17;47(2):464-5.
Impact of adenosine diphosphate and calcium chelation on platelet aggregation testing in patients receiving clopidogrel therapy.
Patel P, Gonzalez R, Dokainish H, Lakkis N.

Мне, как коагулопату, тоже было прискорбно узнавать, что цитрат (сам по себе) серьезно нарушает каскад свертывания крови и цитратная плазма является не самым оптимальным источником для изучения нормальных/патологических взаимодействий белков/ферментов системы гемостаза.

[KMN]

А что случилось с РеоПро? Он же вроде применялся лет 10 назад в России.
Кстати говоря, Есть ли на кардиобригадах плавикс? Наверное полезно было бы дать его больным ОКС догоспитально, особенно, если его везут в больницы с интервенционными возможностями.

[Gilarov]

То что монофрам не вошел в список, не так страшно, т. к. помощь таким больным оказывается в рамках высоких технологий. Что касется клопидогреля на ДГЭ, вроде он есть. И, кстати, давать его полезно не только тем, кто поедет на стентирование, но и тем, кто получает тромболизис.

[Yariko]

к сожалению, клопидогрела [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] нет

Исследования нового антиагреганта

The Effect of Elinogrel on High Platelet Reactivity During Dual Antiplatelet Therapy and the Relation to CYP 2C19*2 Genotype: First Experience in Patients
Paul A. Gurbel, M.D., Kevin P. Bliden, B.S., Mark J. Antonino B.S., Gillian Stephens, Ph.D.*, Daniel D. Gretler, M.D.*, Marzena M. Jurek, M.S.*, Ruth E. Pakyz, BS.**, Alan R. Shuldiner MD.**, Pamela B. Conley, Ph.D.*, Udaya S. Tantry, Ph.D.
Summary: To study the effect of a new direct acting reversible P2Y12 inhibitor, elinogrel (PRT060128) and the relation to cytochrome P450 (CYP) polymorphisms in patients with High platelet reactivity ( HPR) on standard dual antiplatelet therapy.
Methods and Results: We studied the pharmacodynamic and pharmacokinetc effects of a single 60 mg oral dose of elinogrel in 20 of 45 previously stented stable patients with HPR. We also genotyped for CYP2C19*2,3,5,17 and CYP3A5* 3. Platelet reactivity fell within 4 hours of dosing, the earliest time point evaluated as measured by the following assays: maximum 5 μM and 10 μM ADP LTA (p<0.001 for both vs. pre-dosing); maximum 20 μM ADP LTA (p <0.05); VerifyNow (p<0.001); thrombelastography (p<0.05); VASP phosphorylation (p<0.01); and perfusion chamber assay (p<0.05); and was reversible within 24 hours in these same assays (p=NS vs. pre-dosing for all assays). CYP2C19*2 was present in 44% of all patients but was more frequent in HPR patients (77% vs. 16%, p=0.0004).
Conclusions: HPR is reversibly overcome by a single 60 mg oral dose of elinogrel, a drug now being investigated in a phase 2 trial. CYP2C19*2 was associated with HPR during conventional dual antiplatelet therapy.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Dr.Vad]

Мне кажется все ети новые грелы будут также "отличаться" от клопи, как остальные празолы от омеза...

[Yariko]

а как же пантопразол? Он не ингибирует CYP 2C19. Да, и прасугрел отличается метаболизмом от клопидогрела: у клопидогрела 85% пролекарства превращается в неактивный метаболит и 15% в промежуточный, у прасугрела - все пролекарство превращается в промежуточный метаболит. У клопидогрела превращение пролекарства в промежуточный метаболит происходит с участием того самого печеночного CYP 2C19, а также CYP 1A2, 2B6, а у прасугрела с участием эстераз, преимущественно кишечных; превращение промежуточного метаболита клопидогрела в активный метаболит происходит с участием печеночных CYPов, включая 2C19; у прасугрела - с участием кишечных и печеночных CYPов, включая 2C19. Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете

[Dr.Vad]

Механизмы метаболизма - это конечно же здорово, но Тритон по сути показал улучшенный прогноз (стат. значимый вследствие множества конечных точек) за счет повышения числа кровотечений (конечно же стат. незначимого, ибо трайл планировался по сердечным точкам, а не по частоте возникновения кровотечений). Те же грабли были почти всегда с антитромботиками, действующими на один механизм - вспомнить тот уже почти забытый факт, как эноксапарин вытеснил гепарин из сердечной практики - но НМГ по крайней мере дозировать по АЧТВ не нужно было...

Вспоминается еще одна история из другой области - как байер изобрел левитру - варденафил, активность субстанции которого была в 10 раз выше силденафила в пересчете на 1 мг, но при расфасовке в каждую таблетку запихнули дозу в 5 раз меньшую, чем у виагры. В результате левитра побила виагру, правда, что частота побочек возросла, так это было стат. незначимо - побочки-то реже происходят, чем эффект лекарства...

[KMN]

Сообщение от Khomitskaya

Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было. И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было.

возможно, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ... Но как же связать тиффози, футбол, пиво с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела... мир не прост

[Pakhomov]

Сообщение от KMN

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс ... уже успевал подействовать, разницы в группах не было

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[KMN]

Сообщение от Pakhomov

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут[/url]

Мне кажется, что есть упущения в дизайне исследования, которые в какой-то степени нивелируют его успех. Я не могу ответить в какой степени, возможно коллеги ответят.

Сообщение от Pakhomov

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44

Я так понимаю, полученные лабораторные результаты, теперь следует подтвердить клиническими.

Сообщение от Pakhomov

возможно,что если бы 30 июня 1998 года, на чемпионате мира по футболу английские тиффози[/url] знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ... Но как же связать тиффози, футбол, пиво с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела... мир не прост

Очень много смайлов, боюсь не все понял в сообщении. Насчет сослагательного наклонения не спорю.

[Yariko]

Сообщение от Dr.Vad

Механизмы метаболизма - это конечно же здорово, но Тритон по сути показал улучшенный прогноз (стат. значимый вследствие множества конечных точек) за счет повышения числа кровотечений (конечно же стат. незначимого, ибо трайл планировался по сердечным точкам, а не по частоте возникновения кровотечений).

Во-первых, разговор строился не вокруг вопроса, какой препарат хуже или лучше, а вокруг того, что препараты имеют различия.
Во-вторых, снижение композитной первичной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) происходило за счет значимого снижения инфаркта миокарда. Частота инфарктов миокарда с фатальным исходом также значимо снижалась. Значимых различий между группами прасугрела и клопидогрела в частоте инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин отмечено не было. Было отмечено значимое увеличение числа больших кровотечений, несвязанных с АКШ.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Сообщение от KMN

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было.

Да, на настоящий момент это рассматривается как недостатки дизайна, но давайте не будем забывать, когда проводилось исследование, а также тот факт, что вопросы антиагрегантной терапии подвергаются в последние несколько лет постоянным обновлениям. В рекомендациях АСС/AHA 2004, действовавших на момент написания протокола и проведения исследования сказано

We do not recommend routine administration of clopidogrel as pretreatment in patients who have not yet undergone diagnostic cardiac catheterization and in whom CABG surgery would be performed within 5 to 7 days if warranted.

Только в update 2009 появилась рекомендация

A loading dose of thienopyridine is recommended for STEMI patients for whom PCI is planned. Regimens should be 1 of the following:
a. At least 300 to 600 mg of clopidogrel† should be given as early as possible before or at the time of primary or nonprimary PCI. (Level of Evidence: C)

Именно в связи с данной рекомендацией (текущей на момент проведения исследования) для минимизации риска возможного АКШ, оценка коронарной анатомии производилась до рандомизации и включения в исследование. В тоже время,

If the coronary anatomy was previously known or primary PCI for ST-elevation myocardial infarction was planned, pretreatment with the study drug was permitted for up to 24 hours before PCI

Около 75% пациентов TRITON получали нагрузочную дозу во время PCI (промежуток времени после введения 1 проводника и в течение 1 часа после покидания cath lab) и 1% более, чем через 1 час после покидания cath lab, остальные – до PCI (из них более 90% менее < 6 часов до PCI).

Сообщение от KMN

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

Опять таки, клопидогрел использовался в дозе, указанной в инструкции по применению и имевшей на момент проведения исследования наибольшую доказательную базу (300 мг). Использование клопидогрела в большей дозе означало бы, что в исследовании было два экспериментальных рукава без группы контроля: это неприемлемый дизайн, поэтому в контрольной группе использовался активный препарат сравнения в дозе с доказанным клиническим эффектом. Кстати, только в update 2007 года появляется рекомендация

A loading dose of clopidogrel,* generally 600 mg, should be administered before or when PCI is performed. (Level of Evidence: C).

, а база данных исследования закрылась в сентябре 2007 года.