АКТГ гиперкортицизм, персистенция после удаления аденомы гипофиза

[IrinaTakeCons]

Женщина (моя супруга), 42года.
16.06.2017 врач-эндокринолог установл гиперкортицизм на основе лабораторных данных кортизола в крови (превышение в 1,5 раза в 11:00), кортизола в суточной моче (превышение в 5 раз), АКТГ в крови (превышение в 3 раза в послеобеденное время), и клинических проявлений (туловищное перераспределение жира, стрии, мышечная слабость, сакроиелит, гипертензия).
Установлению диагноза актг-зависимого гиперкортицизма непосредственно предшествовало обращение за помощью по поводу болей в крестцовой области позвоночника и неспособности передвигаться, выполнены два мрт.
Выполнены исследования для поиска источника гиперкортицизма:
26.06.2017 выполнено мрт 1,5 Тл гипофиза без убедительных данных за наличие аденомы гипофиза;
29.06.2017 выполнено кт грудной и брюшной полости с предварительным исследованием креатинина, визуализация найденного образование в легком исследована у торакального хирурга;
не выполнены малая и большая дексаметазоновые пробы (проба Лиддла) по ненадобности по мнению врачей с обоснованием угрозы жизни при большой дозе дексаметазона, вопреки алгоритму диагностического поиска рекомендаций: Г.А. Мельниченко и др. Болезнь Иценко—Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения//Проблемы эндокринологии, 2, 2015, с. 55 — 77 (далее — Рекомендации).
06.07.2017 нейрохирург на основе исследования мрт хсо выявил микроаденому гипофиза.
Повторное мрт хсо 3 Тл 05.07.2017 было исследовано нейрохирургом с аналогичным результатом, рентгенолог не установил данных за наличие образований гипофиза.
11.07.2017 получены данные о кортизоле, алт, аст в крови, дано заключение эндокринолога.
В связи с быстрым ухудшением состояния госпитализирована 18.07.2017 для удаления новообразования гипофиза, 19.07.2017 выполнено трансфеноидальное удаление образования, в ранний послеоперационный период сохранился гиперкортицизм с 2х превышением нормы свободного кортизола в суточной моче (скм) и превышением актг, состояние после операции улучшилось, проведены ИГХ исследования послеоперационного материала, 28.07.2107 выписана с составлением выписного эпикриза.
Последующее послеоперационное наблюдение СКМ показало сохранение гиперкортицизма и тенденцию к его усилению, все имеющиеся данные СКМ объединены на графике - [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
05.09.2107 исследованы другие гормоны и биохимич. состав крови.
08.09.2017 выполнена рентгеновская остеоденситометрия по направлению из поликлиники в соответствии с рекомендациями выписного эпикриза.
12.09.2017 получена консультация зав. отделением эндокринологии НМИЦ Алмазова, представлен порядок госпитализации всвязи с прохождением мсэ по направлению из поликлиники.
22.09.2017 получена консультация нейрохирурга с рекомендацией госпитализация для дообследования (включая катеризацию венозных синусов) и решения вопроса тактики лечения.
К настоящему времени врачами сделано заключение о послеоперационной персистенции АКТГ-зависимого гиперкортицизма с затруднением в установлении АКТГ-продуцирующего образования.

Прошу посоветовать:
актуальность незамедоительного начала лечения сигнифором в связи неэффективностью его применения при дальнейшем повышении уровня скм (стр. 69 Ремомендаций);
правильности выбора лечебного учреждения в имеющемся положении;
правильность отказа врача от проведения большой дексаметазоновой пробы при АД до 150 — 160 мм. рт. ст. и потребность в ее проведении к настоящему моменту.

[ghrh44]

Пробы Лиддла отжили своё.

При отсутствии аденомы на МРТ мы обязательно делаем катетеризацию. Даже если она видна, то все равно делаем, ибо попались пару раз. Сейчас она менее показательна: операция изменила анатомию венозного оттока, и на локализацию надеяться невозможно. Максимум, что можно понять, в гипофизе ли источник АКТГ.

Если аденома сейчас не видна на МРТ, то не думаю, что хирург пойдёт второй раз.

Сигнифор не советую: эффективность низка, диабет в ~50-70%. Дико дорог.

Я бы дал кетоконазол. Он у Вас вроде работал раньше, но и дозу можно увеличить, и неделя это не срок. Это был бы мой первый выбор. Можно к нему добавить каберголин. Через месяц-два станет ясно , норма или нет. Но шанс очень высокий. Если при этом ещё дать радиацию, то ~50% шанса на излечение в ближайшие год-два.

Мифепристон очень эффективен, но у назначившего его врача обязан быть опыт с ним: оттитровать дозу непросто, а измерять нечего.

Есть в испытаниях новое лекарство от Новартиса:LCI699. Работает очень хорошо, минимум побочных эффектов. Не знаю, есть ли в России протоколы.

Самое же простое, это удалить надпочечники: Кушинг исчезает назавтра. После этого простое замещение гидрокортизоном и кортинефом.

Так что вариантов у Вас много. Нужен просто хороший врач.



Опасности для жизни на ближайшее время нет: Ваша ситуация эквивалентна человеку с артритом на 20 мг преднизона в день.

[IrinaTakeCons]

Ghrh44, спасибо за оперативный ответ на поставленные вопросы. Снова испытал мало с чем сравнимый эффект суточного ожидания ответа на опубликованное сообщение в Сети и получения первого ответа.

Начал знакомство с Novartis Osilodrostat (LCI699) – это новый блокатор кортизола.

На сегодня мы госпитализированы в эндокринологическое отделение, потребность в селективном заборе крови из нкс лечащим врачом не опровергается, но сейчас он знакомится с документами.
На осмотре лечащий врач подтвердил, изложенное в таблице 6 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] положение об отказе в приеме блокаторов кортизола до проведения катетеризации. Причиной является получение ложноположительного результата теста из-за более интенсивной работы кортикотрофов в отсутствие обратной связи (блокированного кортизола).
При описании ограничений метода катетеризации в Ремомендациях говорится: «Существует ряд ограничений метода забора крови из НКС. Абсолютно необходимым условием проведения забора крови является подавление нормальных кортикотрофов гипофиза, поэтому дополнительное подтверждение высокого уровня кортизола в слюне или моче до проведения селективного забора крови из НКС является важным и обязательным условием. Исследования, проведенные на здоровых добровольцах без гиперкортицизма и на пациентах с псевдокушингом, показали, что благодаря нормальной пульсирующей секреции АКТГ градиент центр/периферия исходно и в ответ на стимуляцию кортиколиберином у здоровых людей соответствует таковому у пациентов с БИК [75]».

Потребность в большой пробе с дексаметазоном (бпд) на приеме врача пока не разрешена.
В Рекомендациях (c. 65) приводится результат одной из работ по совместному использованию двух неинвазивных тестов: «Выбор дифференциально-диагностической тактики варьирует в различных клинических центрах мира. Так, считается, что совпадение результатов положительной БПД (подавление кортизола в сыворотке крови утром на 60% и более после приема 8 мг дексаметазона накануне в 22.00—23.00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18—65% пациентов не имеют однонаправленного результата и соответственно, требуются дополнительные исследования [66].»

Вчера на приеме-осмотре кроме синяков, которые появлялись ранее, обнаружили яркую россыпь багровых подкожных точек на руке. Применение дексаметазона и катетеризации как-то должно это учитывать? В Рекомендациях: c. 65: «Противопоказания к проведению селективного забора крови из нижних каменистых синусов: тяжелые нарушения коагуляции, ...»; таблица 1: «Клинические проявления эндогенного гиперкортицизма - кооагулопатии (в том числе значимые изменения коагуллограммы)».

Вопрос с началом приема каберголина на вчерашнем приеме не разрешен. Исходя из рекомендаций выписного послеоперационного эпикриза его должен был разрешить назначением эндокринолог по месту жительства.

[ghrh44]

Добрый совет: не пытайтесь стать спецем по Кушингу. Это самая сложная диагностическая проблема, ее и общие эндокринологи не очень хорошо понимают, а всякие там терапевты и общие нейрохирурги разбираются в ней хуже, чем в тонкостях индонезийской кухни.

Диагностические и терапевтические возможности расширяются на глазах: никто уже не делает 8 мг пробы: на это есть анализ АКТГ, катетеризация каменистых синусов и 68Ga DOTATATE.

Найдите профессионала и следуйте его совету.

[IrinaTakeCons]

Ghrh44, спасибо за ответ и продолжение обсуждения моей проблемы оказания медицинской помощи через данный форум.

Мной не преследуется цель получения специальных знаний по болезни Кушинга как таковая. Получение специальных знаний стало одним из инструментов решения основной задачи — оказания соответствующей сегодняшнему дню медицинской помощи ближайшему родственнику. Чтобы ее выполнить нужно, без всяких условий, обратиться к специалисту (или медицинскую организацию) надлежащей квалификации. Поиск такой происходит последовательно от общения и взаимодействия с эндокринологом, который, наконец, выявил это заболевание (и отказался от оказания помощи всвязи с отсутствием возможностей), другим эндокринологом по месту жительства в поликлинике, который оформлял листки нетрудоспособности и высказывал свои планы диагностики и лечения, которые не дали результата, но которые необходимо было выполнять и обсуждать, поскольку средства из страхования во время болезни для нас существенная часть дохода для существования. Все это занимает достаточно большой промежуток времени — в моем случае несколько месяцев, поскольку эндокринолог, который выявил гиперкортицизм не мог сказать какие диагностические процедуры нужно было делать (мрт или кт, с контрастом или без, а на вопрос к кому следует обращаться отвечал, что информация в век интернета общедоступна, город Санкт-Петербург к этому располагает, однако, сам он этого не знает, но позже посоветовал обратиться к специалистам из авторов Рекомендаций и на данный форум).
После прохождения этого пути взаимодействий со специалистами и организациями происходит естественный процесс накопления знаний, что может быть принято за процесс целенаправленного самообучения как обособленный процесс.

Что делать пациенту при коллегиальном (консилиумном) решении сложного вопроса группой специалистов, выразивших разные мнения на лечение и диагностику и объединивших этот процесс голосованием?

Почему является установленным фактом потребность минимума знаний для пациента о своей болезни, причем, чем сложнее заболевание, тем объемней этот минимум?

Получение надлежащей медицинской помощи пациентом - сложный многосторонний процесс, где сам пациент активный участник этого процесса, самый заинтересованный и одновременно самая слабая сторона.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] - DOTA-TATE,*DOTATATE or DOTA-octreotate is a substance which, when bound to various radionuclides, has been tested for the treatment and diagnosis of certain types of cancer, mainly neuroendocrine tumours.

[ELENA_VLAD]

Если есть сомнения в компетентности федерального центра им.Алмазова - обратитесь в ЭНЦ.

[ghrh44]

С диагнозом просто: одновременные кортизол и АКТГ. Если кортизол высок, а АКТГ< 5 пг/мл ( или чувствительности анализа), то опухоль или узловая гиперплазия надпочечников. Если кортизол высок, а АКТГ > 200, то надо искать эктопический очаг. Все остальное опухоль гипофиза, и даже до операции они на видны на динамическом МРТ с контрастом в ~ 30%.
Тут нужна катетеризация каменистых синусов. На локализацию ( справа, слева) не надейтесь. Если нет градиента, то для поиска эктопических очагов SPECT c DOTATATE.
Крайне редки опухоли эктопического гипофиза( поверьте, есть такие!)


Вот вкратце.

[ELENA_VLAD]

В первом посте написано - "повышен в три раза в послеобеденное время". А конкретно?

[IrinaTakeCons]

Сам уровень АКТГ также является диагностическим признаком, поэтому хотел представить график его кратности с момента обнаружения гиперкортицизма, но до сих пор не представил, уже сам начал путаться. Сегодня получили свежие вчерашние результаты измерений АКТГ. Представлю данные через час.

Табличка с данными об АКТГ и кратности превышения верхней нормы - [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

С сегодняшними результатами АКТГ в части времени забора крови путаюсь, лечащий врач отказался изготовить копии или дать сделать фотоснимок, указав при этом, что так принято. Завтра постараюсь собрать более аккуратные данные по измерениям АКТГ.

Ранее кровь на АКТГ бралась утром с началом работы лабораторий, около 12:00, в стационаре после операции утром и вечером (ритма не было). В какое время делался свежий анализ ответить не могу.

В указанных Ремомендациях порог, за которым начинаются подозрения эктопии, определен величиной 110 пг/мл на странице 64: "Клинические симптомы более тяжелого течения АКТГ-эктопированного синдрома недостаточно специфичны. Наиболее точный метод среди первых рутинных тестов — выявление высокого АКТГ (более 110 пг/мл) в вечернее время, но его чувствительность и специфичность не превышает 70% [9]".
И далее этот порог включен в рекомендацию №5, где даны показания для катетеризации: "Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляцонного агента для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ может проводиться в высокоспециализированном учреждении по следующим показаниям:
1) отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ;
2) размер аденомы гипофиза менее 6 мм в сочетании с отрицательной большой дексаметазоновой пробой и/или уровнем АКТГ в вечернее время более 110 пг/мл;
3) в случае неэффективности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе и недоступности гистологического материала для иммуногистохимического исследования".

Сегодня лечащим врачем мне был оглашен порядок диагностики: сначала МРТ гипофиза и только потом, после коллегии, при надобности - катетеризация. Такой порядок привел меня в замешательство - мы во вред себе отказались от приема блокаторов кортизола для прохождения катетеризации, а ее (катетеризацию) признали менее важной диагностической процедуров, поставив в зависимость от результатов мрт. На просьбу назначить нам блокаторы кортизола из-за отсрочки катетеризации лечащий врач отказал, поскольку "возможно она понадобится".

[ghrh44]

Как говорят, есть много путей с кошки содрать шкуру. В данном случае, опухоль надпочечников исключена, и вероятность маленькой опухоли гипофиза > 95%. Так что МРТ гипофиза обоснована. Положительная она будет или отрицательная, катетеризация поставит точку в дифф. диагнозе. Если положительны оба, и МРТ и катетеризация,то операция на гипофизе показана 100%. Но скорее всего, МРТ опухоли не найдёт ( частично потому что и до операции была сомнительной, частично из-за послеоперационной анатомии), а катетеризация укажет на гипофиз, но локализация останется под вопросом.

Вот что тогда? Есть хирурги, ратующие за повторную операцию с удалением полу-гипофиза со стороны высокого АКТГ. Есть другие, предпочитающие блокаторы кортизола ± каберголин ± радиация. И те и другие будут иметь хорошие обоснования, и правота решения об операции будет установлена только после неё.

В любом случае, нет смысла думать, что ещё месяц с высоким кортизолом ( без лекарств) представляет опасность жизни и здоровью. Тут семь раз отмерь, один раз отрежь. В этом-то и сложность Кушинга.

Я не нахожу никакой неправоты в их нынешнем решении. Диагноз синдрома Кушинга есть железный, активный план в действии. Так что паниковать не надо, все идёт как надо. Не ставьте ударения на буквенном исполнении алгоритма рекомендаций: тут в первую очередь играет опыт и gut feeling хирурга, который и больную, и МРТ видит ( чего и я, и все мы тут лишены).

Кстати, кто это? Если д-р Черебилло, то лучшего не найдёте. Если не он, то вовлеките его.

[IrinaTakeCons]

Отношения с нейрохирургом у нас сложились, что, к сожалению, еще не произошло с эндокринологом. Возможно, это из-за большей прозрачности работы эндокринолога при доступности Рекомендаций и прочих учебников, а с хирургом так не пройдет — такие схематичные рекомендации отсутствуют. Тем не менее, дискуссия с профессионалом сразу заметна по быстрым неупрощенным ответам и рассуждениям, от которых убеждаешься в своей несопоставимости, а позже находишь многочисленные подтверждения и отношения сохраняются.
Простое правило для пациента — найти хорошего специалиста и следовать его рекомендациям, при рассмотрении оказывается достаточно сложным — в процессе взаимодействия пациент обязан оценить специалиста, но сделать это сможет только обладая знаниями такого же специалиста или достоверными не рекламными сведениями о результатах медицинской деятельности.

Добавил к данным измерений АКТГ, представленным вчера, единицу, измерений, поскольку измерения проводились в разных лабораториях - [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]. В лаборатории, где обнаружили гиперкортицизм, ед. изм. - пмоль/л (пределы 1,034 — 10,736), а в Алмазова (пределы 0,00 — 46,00) и городской поликлинике (пределы 7,2 — 63,3) — пг/мл.
Кратность превышения рассчитывал как превышение над верхним пределом, аналогично для кратности скм в [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] про испытание LCI699: «...Urinary free cortisol [UFC] levels >1.5 × ULN [upper limit of normal]...», что дает возможность сравнить разные ед. изм. без перевода.
В Рекомендациях пороги установлены в абсолютных единицах: 5 … 10 пг/мл для актг-независимого и 110 пг/мл для эктопического гиперкортицизма, а часы забора крови для теста на актг-зависимость определены как утренние (рекомендации 3 и 4), для теста эктопии — вечерние (рекомендация 5).
Уточнить часы для последнего измерения актг сегодня не получилось, в Алмазова нужно писать заявление на получение копий документов, регистрировать наверху и только после этого можно получить копию, проверял - такой порядок соответствует действующему законодательству.

Сегодня узнали, что на завтра назначена коагулограмма, по-видимому, для исключения противопоказаний к катетеризации. Лечащий врач сообщил о назначении кетоконазола, после совета с товарищами, складывается впечатление о том, что нет готовности чего-то к катетеризации либо ее проведение не требуется в связи с установлением наличия опухолевых клеток в послеоперационном материале — за время после операции гиперкортицизм не успел бы переоформиться в эктопический.

В [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] Merck Sharp & Dohme Corp. о синдроме Кушинга катетеризация не включена в таблицу диагностических методов, а использование предлагается для обнаружения образований в детском гипоталамусе: «In children with Cushing disease, pituitary tumors are very small and usually cannot be detected with MRI. Petrosal sinus sampling is particularly useful in this situation».
Кроме того, указывается, что некоторые опухоли гипофиза видны на КТ: «Pituitary imaging is done if ACTH levels and provocative tests suggest a pituitary cause; gadolinium-enhanced MRI is most accurate, but some microadenomas are visible on CT. If testing suggests a nonpituitary cause, imaging includes high-resolution CT of the chest, pancreas, and adrenals; scintiscanning or PET scanning with radiolabeled octreotide; and occasionally fluorodeoxyglucose (FDG)-PET scanning». Возможно, это надо понимать как видимость на КТ того, что на МРТ будет видно еще лучше. Ссылки на использованные источники отсутствуют.

[Anna_Shvedova]

Возможно, это надо понимать как видимость на КТ того, что на МРТ будет видно еще лучше

Именно это там и написано.

[IrinaTakeCons]

Сегодня узнал результат последнего свободного кортизола в моче - превышение в 24 раза верхней нормы (4992=208*24). ([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]). Не могу поверить.
При этом уровень АКТГ (см. распечатку) точно такой же как сразу после проведения операции (см. сводную [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] актг на 21.07.2107) - 86 пг/мл, но тогда превышение скм было 4 ... 5 кратное.
Лечащий врач не назвал эти данные, а указал только измеренное значение и куда-то исчез по делам, пришлось получать распечатку у коллег, им был назначен кетоконазол 2х200мг в день. Эта лаборатория, производившая измерение скм, вторая по счету в Алмазова и ранее мы в ней не делали измерения (пределы нормы такие ранее не попадались). Пределы нормы для анализатора актг совпадают с теми, что были во время операции.
По размеру гипертензивных средств для коррекции давления можно сделать вывод, что уровень кортизола вырос с момента госпитализации. Увеличение дозировки для поддержания нормального давления назвать не могу, узнаю завтра.

Может ли быть такое соотношение скм и актг?

В Рекомендациях дается определение крайне тяжелого течении гиперкортицизма как превышение более чем в 10 раз скм: "Рекомендация 10. При неэффективности всех методов лечения или невозможности их проведения, или для спасения жизни пациента при крайне тяжелом течении гиперкортицизма (уровень кортизола в суточной моче более чем в 10 раз выше верхней границы референсных значений и жизнеугрожающие осложнения) оправдано провдение двусто
ронней адреналэктомии преимущественно эндоскопическим методом. Уровень доказательности III C".

В [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] об испытании LCI699 сообщается, что в группу входил пациент с 17 кратным скм и полная доза нового препарата не дала нормы кортизола, а только уменьшила его в два раза.

[IrinaTakeCons]

Сегодня утром после вчерашнего страшного скм и приема кетоконазола 3*200мг давление в норме без приема гипертензивных препаратов. Но такое мы наблюдали на до операционном состоянии. Похоже, вторая радио-лаборатория в Алмазова фальшивит, в распечатке не указаны другие параметры измерения: концентрация и диурез.


Достоинство неинвазивных методов диф. диагностики источника гиперкортицизма в том, что их много, и можно сделав несколько таких тестов получить однонаправленный результат и установить причину с высокими чувствительностью и специфичностью.

Дексаметазоновому тесту на подавление имеется противоположный тест на стимуляцию метопироном. Он применялся ранее для различения актг-зависимого и актг-независимого без измерения актг и сейчас отсутствует в Рекомендациях [ В.В. Потемкин. Эндокринология, 1986, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] ]:
"Для дифференциальной диагностики болезни Иценко - Кушинга и синдрома Кушинга можно использовать пробы с метопироном и дексаметазоном (проба Лиддла).

Метопирон назначают внутрь по 750 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. Накануне приема метопирона и в течение вторых суток собирают мочу для определения содержания 17-ОКС. Принцип пробы состоит в том, что метопирон избирательно блокирует 11-р-гидроксилазу в коре надпочечников, в результате чего нарушается биосинтез кортизола, альдостерона, кортикостерона. Снижение в крови содержания кортизола приводит к повышению содержания АКТГ (по принципу обратной связи). Последний стимулирует выработку надпочечниками 17-окси-11-дезокси-КС, который не тормозит секрецию АКТГ гипофизом, но выделяется с мочой в виде 17-ОКС.
При болезни Иценко - Кушинга вследствие активности гипоталамо-гипофизарной системы после приема метопирона экскреция 17-ОКС с мочой повышается в 2-3 раза, что связано со стимуляцией АКТГ функции коры надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном опухолью коры надпочечников, усиления экскреции 17-ОКС на введение метопирона не происходит".

Достоинством такого теста перед дексаметазоновым тестом будет получение сведений об актг-управляемости опухоли без повышения АД.
По-видимому, достаточный вышепороговый скачек актг можно наблюдать и при приеме блокатора кортизола.

[Melnichenko]

Простите, у Вас вопрос или Вы решили провести ликбез?
Ни у кого из нас нет времени читать в любительском исполнении то, что мы пишем в монографиях.
В Центре Алмазова ведут работы по гиперкортизолизму. Мы вряд ли будем вмешиваться в их назначения.