DES: за и против

[Sergnt]

«Несколько» вольный перевод передовой статьи из «интервенционной» газеты Cardiovascular News interventional (январь-апрель 2007 года, номер четвертый)

Заголовок: «Остаются сомнения в безопасности DES»

Как сообщалось ранее в «Cardiovascular news», проблема LST (поздних тромбозов стентов) впервые «всплыла на поверхность» на сентябрьском Всемирном Конгрессе Кардиологов в Барселоне (WCC2006), после презентации Д-р Edoardo Camenzind (Университетский госпиталь, Женева, Швейцария), который сделал заключение о том, что количество смертей и инфарктов выше у пациентов с имплантированными «DES» стентами. Более того, он добавил: «Проблема возможно более значимая, чем нам кажется. Если человек умирает на улице – он не соответствует ангиографическим критериям для определения тромбоза стента». В результате, на конференции TCT (октябрь 2006, Вашингтон, США) основное внимание было сконцентрировано вокруг LST; включая мета-анализы четырехлетних результатов независимых исследований стента Cypher (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS и C-SIRIUS) и стента Taxus (TAXUS I, TAXUS II, TAXUS IV, TAXUS V и TAXUS VI); дискуссии относительно приема Плавикса; временные рамки тромбозов стентов; и создание так называемых «мега» трайлов.

Мета-анализы

Обобщая мнения, высказанные интервенционными кардиологами со всего мира при проведении круглых столов, Д-р Martin Leon (профессор медицины Колумбийского Университетского Центра) предоставил информацию, показывающую «свободность» от всех «нежелательных событий» в течении четырех лет у пациентов «получивших» Сайфер стенты в сравнении с «обычными» стентами. Он сообщил о незначимых различиях в количестве нежелательных событий между группами, включая количество тромбозов стентов (пять эпизодов при BMS против десяти при Сайфере; p=0,20); инфарктов миокарда (53 эпизода против 55; p=0,86); общая летальность (44 случая против 57; p=0,19) «сердечная» смерть (22 случая против 29; p=0,32); и «не сердечная» смерть (22 случая против 28; p=0,40). Общий показатель смерти или Q ИМ составил: 53 случая при BMS против 70 эпизодов при SES (Сайфер) (p=0,12). Также незначимые различия были найдены в «свободности» от «сердечной» смерти или ИМ в четырехлетнем периоде (69 эпизодов при BMS против 75 при Сайфере; p=0,63). В отношении мета-анализов Таксуса, показатель тромбоза стента различается между первым и вторым годом; однако частота тромбоза стента не различается в четырехлетнем периоде (20 эпизодов с Таксусом против 14 с BMS; p=0,29). Кривая «свободности» от инфаркта за четырехлетний период, так же без значимых различий (110 эпизодов с Таксусом против 104 эпизодов с BMS; p=0,64). То же самое имеется в отношении показателей «свободности» от всех летальных эпизодов (86, Таксус против 92 BMS; p=0,70), «сердечной» смерти (36 против 42; p=0,52) «не сердечной» смерти (50 против 50; p=0,96), смерть или инфаркт (186 против 182; p=0,77), «сердечной» смерти или инфаркта (138 против 135; p=0,80), и смерть или Q ИМ (105 против 107; p=0,95). Leon заявил, что при стентировании Таксусом одиночного «de novo» стеноза нативной коронарной артерии диаметром 2,25-4,0 мм., длиной короче 46 мм, имеется «не значимое повышение риска тромбоза стента» в сравнении с эквивалентным стентированием BMS, и небольшое, но значимое повышение риска позднего тромбоза стента в период между первым и четвертым годом на 0,5%, или приблизительно 0,15% в год.
Однако, Camenzind (сцука ) и Д-р Mattias Briel (Базельский институт Клинической Эпидемиологии, Швейцария) сказали, что необходимы дополнительные исследования по причине различий между «клиническими трайлами» и тем, что называют «реальным миром». Они оба призвали к оценке долгосрочных результатов и стандартизации протоколов, которые могут помочь врачам идентифицировать пациентов имеющих повышенный риск LST (поздних стент-тромбозов) после имплантации DES. После предыдущих сообщений авторов, отмечается более пристальное внимание к «прозрачности» клинических исследований. Camenzind сообщил, что официальные лица Boston Scientific и Johnson&Johnson контактировали с ним и предоставили информацию для будущих анализов.
Д-р Gregg W Stone (председатель Cardiovascular Research Foundation), сказал, что несмотря на то, что риск тромбоза в течении 4 лет после имплантации стентов Cypher и Taxus составляет 0,6% и 0,4% соответственно, использование этих стентов снижает риск острых ишемических эпизодов, связанных с рестенозами. Это приводит к снижению необходимости в повторных интервенциях и летальности ассоциированной с рестенозами. Он привел обзор 17 рандомизированных, контролируемых исследований, где была проведена оценка частоты «не сердечной» смерти у пациентов леченных «голо-металлическими» стентами (BMS) и пациентов леченных DES. Этот обзор продемонстрировал, что частота «не сердечной» смерти была ниже в группе пациентов леченных DES. Stone так же представил девять проспективных, рандомизированных, с «двойным ослеплением» исследований, сравнивающих пациентов, леченных с помощью BMS стентов и пациентов «получивших» Cypher и Taxus стенты.
Четыре исследования, сравнивающих использование Cypher стентов и «обычных» стентов (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS) показали, что через четыре года 92,2% пациентов с Cypher стентом остаются свободными от необходимости в реваскуляризации целевого стеноза (показатель TLR). Для сравнения аналогичный показатель у пациентов, пролеченных «обычными» стентами составляет - 76,4% по истечению четырех лет (p=0,0001). В пяти исследованиях, сравнивающих Taxus и BMS (TAXUS I,II,III,IV,V), отмечено, что через пять лет, 89,9% пациентов с Taxus остаются «свободными» от TLR. Через 5 лет только 80% пациентов, пролеченных BMS свободны от TLR (p=0,0001).
Через четыре года 99,4% пациентов с BMS свободны от тромбоза стента против 98,8% пациентов пролеченных Cypher стентом (p=0,2). Это соотношение так же статистически эквивалентно между BMS и Taxus стентом (99,1% против 98,7%, p=0,29). Stone заявил, что эта информация показала все аспекты долговременных исходов и профиль безопасности BMS и DES сходный.

Продолжение следует ...

[Sergnt]

Двойная антиагрегантная терапия

Затем дискуссия свернула в сторону консервативного сопровождения DES в «свете» концепции повышения безопасности, где Европейская практика более продолжительного приема клопидогреля после стентирования обсуждалась с хирургами США. Д-р David P Faxon говорил, что DES нужно запретить и приводил аргументы в пользу этого. Напротив, профессор Sigmund Silber, продолжает верить в то, что DES остаются важным достижением. Faxon дискутировал о замедленном заживлении и поздних тромбозах ассоциированных с DES, так же об эффекте «негативного» ремоделирования при DES. Он представил исследование, анализирующее эпизоды подострого тромбоза стентов у 2,512 последовательных пациентов. Эпизоды включали смерть у 32% пациентов, инфаркт миокарда у 53% и стенокардию у 15%. Он показал результаты исследования, из которого следовало, что при DES имеется неполное неоинтимальное покрытие стента в промежуток 3-6 месяцев после имплантации. «Из этого следует, что неполное покрытие стента неоинтимой является нормой для DES, тогда как полное покрытие является нормой для BMS. Полное покрытие достигается в течение месяца или около этого у большинства пациентов с BMS» заявил Faxon. Поздний и очень поздний тромбоз при DES растет соответственно от 0,2% до 0,6% ежегодно, сказал он, и имплантации DES нужно избегать у пациентов неспособных получать двойную антиагрегантную терапию.
При этом, Д-р Silber высказал мнение, что различие в рекомендациях (Европа – США) по приему клопидогреля могло сказываться на некоторых случаях LST (поздних тромбозах стента). Он сказал, что пациенты с DES должны принимать клопидогрель как минимум 6 месяцев после имплантации; в то же время американские рекомендации говорят только о трех месяцах: «Для меня было сюрпризом увидеть, что пациенты после DES принимают клопидогрель столь короткое время. Я твердо уверен, что Американцы должны переписать свои руководства в отношении длительности приема клопидогреля» ... дело говорит господин Silber

Продолжение дальше...

[Sergnt]

Замедленное заживление

Согласно презентации Д-ра William Wijns (Cardiovascular Center, Аальст, Бельгия), опыты на животных показали, что DES приводят к воспалению, аллергическим реакциям и задержке эндотелизации. Он сказал, что «in-vivo» изображения коронарных сосудов, полученные с помощью оптической связанной томографии или ангиоскопии, спустя год после имплантации DES – показывают замедленное заживление – «delayed healing» (неполная эндотелизация прутьев стента и «муральный» тромбоз). В дополнении Wijns сказал, что последующая IVUS виртуальная гистология показывает изменение размера атеросклеротической бляшки за прутьями стента спустя два года после имплантации. Wijns так же отметил различия в заживлении между BMS и DES. Он продемонстрировал функциональные исследования эндотелиально-зависимой вазомоторики, которые показали ненормальную вазоконстрикцию при DES, этого не было при BMS. «Имплантация DES и BMS приводит к разным ответам» - сказал он, добавив, что случаи ранних тромбозов могут зависеть от техники выполнения процедуры стентирования и так же быть связанными с неадекватной антиагрегантной терапией. Он призвал к прийти соглашению по конечным точкам и общим определениям, что поможет независимому анализу информации полученной от рандомизированных исследований и регистров. Wijns выделил необходимость в больших исследованиях, развитие области DES нуждается в улучшении модифицируемых факторов риска. Он рекомендовал оптимизировать технику имплантации стентов для снижения числа ранних стент-тромбозов. Он добавил, что «подверженность» пациента к двойной антиагрегантной терапии так же критична в отношении безопасности и эффективности DES. Он также рекомендовал реализацию адекватных по размеру исследований, которые должны быть сфокусированы на эффективности и безопасности DES, а не только на показателе качества жизни.

P.S. Wijns - человек "Медтроника"

Продолжение...

[Sergnt]

Мега трайлы

Так же на TCT 2006 были анонсированы три новых исследования, которые могут лучше оценить долговременную эффективность DES:

STENT (Strategic Transcatheter Evaluation of New Therapies) Thrombosis: это исследование будет оценивать 10,000 пациентов стентированных DES в 12 центрах в сравнении с 30,000 пациентами из контрольной группы. Пациенты будут «оценены» в промежуток от 2 до 5 лет.

INSIGHT: Это исследование будет оценивать стандартную и «пролонгированную» терапию клопидогрелем у пациентов с DES. В это исследование войдут 30,000 пациентов.

PROTECT: Это исследование будет сравнивать результаты стентирования стентом Endeavor и стентом Cypher. Исследование будет рандомизированным, международным, планируется включить 8,000 пациентов. Первичной конечной точкой будет «in stent» тромбоз.

[dmblok]

Сообщение от saab

Пытаюсь поспорить с Dmblok.
Метод аналогий - очень коварен. Стрептаза сразу показала такой хороший результат, что естественен вопрос - стоит ли платить такие деньги за увеличение вероятности реперфузии на 5%? В случае с DES речь идет об уменьшени вероятости рестенозирования в РАЗЫ.

Я бы побоялся привести эту аналогию с трибуны или на официальном собрании … Однако, как мне кажется, сходств в приведенном выше примере больше, чем различий. Моя точка зрения, что у апологетов преимуществ ТАП vs стрептазы в руках даже более сильные козыри, чем у сторонников DES vs BMS. Увеличение вероятности реперфузии на 5% не причем. Первый момент - повторное введение препарата. Всегда можно сказать, сейчас мы вводим актилизе, а не стрептазу потому, что при повторном ИМ, если он случится ТАП может не быть в наличии и больной вообще окажется без тромболизиса. Второй момент -они апеллируют к хоть и не большой, но достоверной пользе в отношении смерти. Это главнее всего. DESы этим похвастаться пока не могут. Бездумное суммирование конечных точек заставляет нас иногда забывать о том, что качество этих точек разное. И разница в количестве смертей всегда важнее разницы в других показателях, например рестенозах. ИМХО, как уже говорилось ранее, есть гораздо менее затратные способы влиять на осложнения PCI, чем особенности имплантированного стента.

Сообщение от audovichenko

...Теперь как: после того, как в клинике стали легко доступными тесты на агрегацию (АДФ и арахидонка) я стала "баловаться" опеределением адекватности действия АСК перед отменой Плавикса. И если снижение арахидон-индуцированной агрегации недостаточно, повышаю дозу АСК (как правило, с 100 мг до 300 мг). Проверяю еще раз адекватность снижения агрегации (пока - у тех ~ 10 больных, которым это было сделано, удается добиться нормального ответа) и только потом отменяю Плавикс...

Мне кажется, такой подход, достаточно спорен. Во-первых, какой антиагрегационный ответ на препараты Вы ожидаете получить и считаете адекватным? На какие данные и нормы Вы ориентируйтесь? Как справедливо заметил на соседней ветке Dr. Vad существует масса методических и иных ограничений в определении и оценке агрегации тромбоцитов в комплексе. Во-вторых, если у больного начнутся серьезные осложения, связанные с высокой дозой дезагрегантов, найдете ли Вы для себя и для пациента достаточно оснований, что бы оправдать свои действия? Подбор дозы препарата должен учитывать все моменты, а не только, какой-то один, пусть даже очень важный, лабораторный показатель.

[thorn]

Честно говоря, порядком запутался в этих мета-анализах и регистрах… Если все упростить, то на одной чаше весов (DES) меньше рестенозов, но больше late stent thrombosis (LAST - неопределенно долго нада принимать ASA+клопи) + высокая стоимость (в 3 раза?), а на другой (BMS) – больше рестенозов (повторных реваскуляризаций), но меньше (нет совсем?) LAST и более низкая стоимость…
Со стоимостью все понятно. Объяснять у нас начальству, что можно купить дешевле – бесполезно: все равно, если купят, то купят самое дорогое. Понятно почему…
Беру [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]: суммировано 4 трайла сайфер vs. BMS и 5 трайлов таксус vs. BMS. По рестенозам очевидно DES лучше: SYPHER vs. BMS ОШ Target lesion 0.29 (0.22–0.39), Target vessel ОШ 0.38 (0.30–0.48); TAXUS vs. BMS Target lesion ОШ 0.46 (0.38–0.55), Target vessel ОШ 0.62 (0.53– 0.73). Вот бы кто в абсолютных значениях (NNT) это посчитал… По отдаленным тромбозам стентов (LAST) - абсолютный риск развития от 1 года до 4 лет около 0.5%, т.е. 1 пациент из 200. Неприятно, что смертность при этом событии 25%, но на суммарном результате мета-анализа (смертность и ИМ не отличались) это не отразилось. Но самое интересное в характеристике пациентов, у кого случился LAST: из 5 сайферных тромбозов только двое получали аспирин + клопи, двое получали только аспирин и один ничего не получал. Из 9 таксусных тромбозов 3 получали только аспирин, 5 ничего не получали и один клиент неизвестен...
Я конешно сайфер как билгейтса не люблю, но с чего шум?

[Gilarov]

Мета-анализ, ясное дело имеет свои методические недостатки и ограничения. Но вполне может служить ориентиром для дальнейших исследований, что, собственно FDA и рекомендовала. Что касается определения резистентности, то согласен я с ув. dmblock'ом, в том, что метод не имеющий даже четких норм весьма практически ограничен. Опять же верно было замечено Dr.Vad, что не тромбоцитами едиными жив гемостаз. И вполне вероятно, что помянутые тромбозы и резистентность - удел наследственно неблагополучных пациентов с тромбофилиями (ес-но, гетерозигот). Их особо никто на эту тему не проверял. Меж тем частота их не так уж и низка.
P. S. Уважаемый Сергей Александрович! Зилт - он фирмой КРКА делается. Не то в Словении, не то в Хорватии. Но российский клопидогрель тоже вскоре наверное появится.

[thorn]

Сообщение от Gilarov

И вполне вероятно, что помянутые тромбозы и резистентность - удел наследственно неблагополучных пациентов с тромбофилиями (ес-но, гетерозигот). Их особо никто на эту тему не проверял. Меж тем частота их не так уж и низка.

Да уж... Среди белых - Factor V Leiden почти 4.8%, а PT G20210A 2.0 - 2.9%... Готовая диссертация.
(De Stefano V, Rossi E, Za T, Leone G. Prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in individuals with inherited thrombophilia. Semin Thromb Hemost. 2006 Nov;32(8):767-80.)

[Abugov]

P. S. Уважаемый Сергей Александрович! Зилт - он фирмой КРКА делается. Не то в Словении, не то в Хорватии. Но российский клопидогрель тоже вскоре наверное появится.[/quote]
Виноват, времени всего 5 минут, не успею ответить всем. Только Михаилу Юрьевичу: посмотрите на бочок у коробочки с Зилтом. Действительно КРКА, но в России.

[Dr.Vad]

По моим ощущениям, гетерозиготных монотромбофилий будет недостаточно для стент-тромбоза: невысок их тромбогенный потенциал да и их суммарная распространенность слишком велика, другое дело - дефициты антикоагулянтных белков, APC-R, антифосфолипидные АТ - для них всех были опубликованы случаи стент-тромбозов и порой не по разу, а если вспомнить тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру Может, с появлением в рутинной лаборатории доступных методик определения ADAMTS13 покажет, что дефицитные пациенты по этому ферменту тоже относятся к группе риска? Хочется добавить, что примерно половина причин тромбофилий еще не установлена (идут под маркой идиопатической), поэтому вряд ли в ближайшее время удастся привязать стент-тромбоз к какому-то определенному дефекту или лаб. показателю-предиктору.

[Sergnt]

Немного отклоняясь от темы...
На последнем JIMе мне (да и не только) запомнилась презентация Флавио Рибичини - IMPRESS-Y (продолжение IMPRESS-2), бифуркационные стенозы и множественное стентирование обычными "голометаллическими" стентами на фоне иммуносупрессивной терапии. Плавикс до 2 меясцев. Ограничения - у 10% (около этого) пациентов значительные побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, нельзя при СД. Но отдаленные результаты (на экране) выглядели прекрасно.
Ф. Рибичини сказал, что результаты будут опубликованы в ближайшем номере J interventional cardiology. Коломбо после красивых картинок оживился и спросил схему назначения преднизона (курс расчитан на 1,5 месяца: 1 мг/кг в течении первых 10 дней, затем 0,5 мг/кг до 30 дня, затем 0,25 мг/кг до 45 дня )

Хотя, вроде нечто подобное проходили (и разные ORBIT-ы с рапамицином и стенты с дексаметазоном )

[Sergnt]

DES - 2006 (EBM)

[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]

[Abugov]

[

Я конешно сайфер как билгейтса не люблю, но с чего шум?

[/quote]
Блестящая мысль!!!. Огромное спасибо за сравнение. Долго искал что-нибудь образное и не мог найти. Вообще, все что я хотел сказать содержится в посте уважаемого thorn.
Мысль об оральном применении цитостатиков крутится уже довольно давно. Мы даже собирались сами провести такое исследование. Не нашли достаточное количество б-х с BMS. Насколько я помню в исследованиях применялся рапамицин. До 30% б-х не смогли закончить курс. У тех, кто смог - процент рестеноза был менее 5%. Однако в исследовании была простая анатомия.

[isfara]

Сообщение от Abugov

Пытаюсь создать новую тему.
Прочитал много негатива про DES первого поколения. Моя точка зрения несколько отличается.
Тезисно: 1. Cypher это первый стент, который почти победил рестеноз.
2. Проблема поздних тромбозов - проблема математической обработки весьма поганеньких мета-анализов и не подтверждается другими мета-анализами.
3. Глубоко уверен, что за этими мета-анализами стоят очень большие деньги. Может быть, это деньги конкурентов, выпускающих стенты 2-го и т.д. поколения.
4. Late loss - количественный показатель, имеющий отношение к рестенозу, а не к тромбозу. Кстати, его корреляция с клиническими показателями не очень сильна.
5. И при ИМ DES лучше
6. Общая мысль: покрытые стенты это очень хорошо. Это лучше, чем BMS. Новые стенты будут лучше старых, однако это ощущение, а не знание.
Ругайтесь.

Уважаемые господа! Я не врач, и даже не медик. Я из тех, кто эти самые стенты производит. Интересно знать ваше мнение по поводу того, каким должен быть стент в идеале. Спасибо. Естъ одна тонкость в производстве покрытых стентов: чтобы медикамент "держался" небходима матовая поверхность (шероховатость) на стенте.У меня вопрос: может ли потом, после полного растворения медикамента, обработанная до необходимой степени шероховатости поверхность стента, стать причиной рестеноза? Я не говорю о рентгеноконтрастности, видела в Эсслингене, в клинике как монтируют стенты, и понимаю как это важно.