Новости эндокринологии, записная книжка

[ghrh44]

Мы согласилиcь с рекомендациями, что шитовидные узлы <1 см не должны не только оперироваться, но и проходить биопсию.
Но вот группа из Кореи ( Южной, естественно) показала, что в ~1.5% эти крохотные опухоли таких больных агрессивны (“ Aggressive subtypes included diffuse sclerosing, solid, tall cell, columnar cell, and hobnail subtypes.”). Семь из 177 выдали релапс (3.95%), в то время , когда 12 из 11,393 (1.7%) гистологически неагрессивных тоже выдали релапс.

Что это? Должны ли мы пересмотреть наши рекомендации или это просто артефакт неполного удаления?

Запасаемся попкорном и ждем работ из других центров.

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 108, Issue 6, June 2023, Pages 1370–1375, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Melnichenko]

Ожирение просто исчезнет вот - вот
Novel Triple Agonist Nabs Biggest Weight Loss Yet in Obesity Trial
— Plus, two other studies on retatrutide show benefit in type 2 diabetes, fatty liver disease
by Kristen Monaco, Senior Staff Writer, MedPage Today June 26, 2023

Share on Facebook. Opens in a new tab or window
Share on Twitter. Opens in a new tab or window
Share on LinkedIn. Opens in a new tab or window
email article
SAN DIEGO -- An investigational triple-hormone receptor agonist yielded major weight loss in people with obesity, a phase II trial showed.

By 24 weeks, patients on any of the four doses of once-weekly injectable retatrutide lost a significantly greater amount of weight than those on placebo -- achieving the trial's primary endpoint -- reported Ania M. Jastreboff, MD, PhD, of Yale University School of Medicine in New Haven, Connecticut, and colleagues, during the American Diabetes Association (ADA) Scientific Sessionsopens in a new tab or window and in the New England Journal of Medicineopens in a new tab or window.

Average change in body weight among the groups at this time were:

-7.2% for the 1-mg group
-12.9% for the combined 4-mg group
-17.3% for the combined 8-mg group
-17.5% for the 12-mg group
-1.6% for the placebo group
Patients taking retatrutide continued to lose a substantial amount of weight compared with placebo at week 48, achieving one of the trial's secondary endpoints. By this time point, patients in the highest-dose group lost nearly a quarter of their body weight, with average changes of -8.7%, -17.1%, -22.8%, -24.2% for the 1-mg, combined 4-mg, combined 8-mg, and 12-mg groups compared with -2.1% with placebo.

"We have not seen results like this before in a trial of less than 1-year duration with an anti-obesity medication," Jastreboff said during an ADA press conference. "The weight loss had not yet plateaued, meaning that participants were [still] losing weight at the time the trial product was discontinued."

"I think this raises the bar," added panel member Carel Le Roux, PhD, of University College Dublin in Ireland, who wasn't involved with the study. "This is really impressive. This is beyond my wildest dreams. To see something like this in my lifetime is pretty impressive."

Retatrutide acts as an agonist of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), and glucagon receptors.

All of the patients in the highest-dose group achieved a clinically relevant weight loss of at least 5% by week 48, while 93% achieved a ≥10% weight loss and 83% achieved a ≥15% weight loss.

A total of 13 retatrutide patients and one placebo patient had a body mass index (BMI) decrease to 22 or lower, but none decreased below 19.

Average waist circumference drops with retatrutide ranged from -6.5 cm up to -19.6 cm compared with -2.6 cm with placebo.

The triple agent tended to yield larger magnitudes of weight loss in people with more severe obesity (BMI 35+), as well as female patients. Jastreboff pointed out that these agents tend to induce greater weight loss in women and that prior trials of obesity drugs typically enroll more women. However, her group made it a point to enroll an equal number of men (51.8% of participants), which "may have dampened the efficacy results."

As expected with an agent containing a GLP-1 receptor agonist, the most common adverse events were gastrointestinal-related, but were mostly mild to moderate, including nausea, diarrhea, vomiting, and constipation. Similarly, there was a slight heart rate increase also seen with other agents in this class, which peaked at week 24 of treatment and then declined.

Among the 338 adults enrolled, all had a BMI of 30 or higher or a BMI of 27 plus a weight-related condition (average baseline BMI 37.3). Those with diabetes were excluded from this trial, although 36% had prediabetes.

Randomized in a 2:1:1:1:1:2:2 ratio, participants received either 1 mg, 4 mg (initial dose of 2 mg), 4 mg (initial dose of 4 mg), 8 mg (initial dose of 2 mg), 8 mg (initial dose of 4 mg), or 12 mg (initial dose of 2 mg), or placebo once weekly. In addition, all the participants were guided on lifestyle interventions in the form of dietary counseling, but did not adhere to a specific calorie deficit.

Jastreboff said the phase III TRIUMPH-3 trialopens in a new tab or window will test retatrutide on obesity and obesity-related conditions.

Big Benefits in Type 2 Diabetes, Too

Retatrutide also yielded significant improvements in glycemic control in another phase II trial focused on people with type 2 diabetes.

Also presented at ADA and published in The Lancetopens in a new tab or window, all doses tested outperformed placebo at reducing HbA1c, and most were also better than dulaglutide (Trulicity) 1.5 mg by week 24:

Retatrutide 0.5 mg: -0.43% change in HbA1c
4-mg escalation group: -1.39%
4-mg group: -1.30%
8-mg slow escalation group: -1.99%
8-mg fast escalation group: -1.88%
12-mg escalation group: -2.02%
Dulaglutide: -1.41%
Placebo: -0.01%
These HbA1c improvements were all maintained through to the end of the trial at 36 weeks. Significantly more patients on maintenance doses of 4 mg or higher achieved an HbA1c below 5.7% -- attaining normoglycemia, including 27% of patients on the 12-mg dose.

Substantial drops in body weight were also noted, with patients seeing up to a 16.94% weight loss by week 36.

"This you have never seen in type 2 diabetes. This is a real wow," said lead investigator Julio Rosenstock, MD, of Velocity Clinical Research at Medical City Dallas. "Not a single drug has achieved 17% [weight loss in type 2 diabetes]. And you ain't seen nothing yet, because you see at 36 weeks, you continue to lose weight."

"In type 2 diabetes, for whatever reason, we get 30% less weight loss, but this [weight loss] is consistent with what you get with semaglutide [Wegovyopens in a new tab or window]," he noted.

Again, the most common adverse events reported were mild-to-moderate gastrointestinal events, including nausea, diarrhea, vomiting, and constipation. While there were no severe events, three retatrutide patients experienced moderate hypoglycemia.

Discussing the mechanism behind the glucagon agonist component of the triple agonist, Stephen Bain, MD, and Thinzar Min, MD, both of Swansea University Medical School in Wales, noted in an accompanying commentaryopens in a new tab or window that "if glucagon agonism induces increased energy expenditure, a mechanism quite different to the satiety induced by GLP-1, then long-term cardiovascular outcome trials will almost certainly be requested by regulators, slowing the pathway to clinical use."

Also Works for NAFLD

Retatrutide was also able to reduce the amount of liver fat in a subset of patients with obesity and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).

In a third study presented at ADA, the highest two doses were able to reduce liver fat by over 80% by week 24 compared with placebo:

1 mg: -42.9%
4 mg: -57.0%
8 mg: -81.4%
12 mg: -82.4%
Placebo: 0.3%
While most liver fat reduction occurred in the first 24 weeks, the 12-mg dose reduced liver fat by 86% by week 48.

Liver fat content dropped below 5% at week 24 in the majority of patients on the highest three doses, leading to resolution of NAFLD. This occurred in 52% of the 4-mg group, 79% of the 8-mg group, and 86% of the 12-mg group.

"Biologically, the addition of glucagon receptor agonism to GIP and GLP-1 ... enhances liver fat clearance and may provide greater efficacy in the treatment of NAFLD and NASH [nonalcoholic steatohepatitis]," said co-author Lee Kaplan, MD, PhD, of the Obesity, Metabolism and Nutrition Institute at Massachusetts General Hospital in Boston.

Weight loss was similar in the NAFLD subgroup and the larger obesity trial population.

[FilippovaYulia]

Было бы неплохо получить альтернативу бариатрической операции, но важна цена вопроса (даже саксенду абсолютное большинство тех, кому она нужна, не могли себе позволить) и смотря что еще выявится в побочках в постмаркетинговом наблюдении.
Хотя для таких препаратов вроде особо вредных неожиданностей не предвидится, не центрального действия - уже хорошо.

[ghrh44]

То,что постмаркетовые наблюдения могут выявлять что-то неожиданное и нехорошее,- вполне возможно, но компании не глупее нас с Вами, и тратят много денег на определение дозы, продолжительность протокола и число участников. Это в добавление на расходы на открытия, разработки, до-клинические исследования и пр.
Это все связано с ценой препаратов. Множество современных лекарств создано очень сложными процессами и компании обязаны приносить прибыль своим акционерам, иначе им хана.
Но во всех цивилизованных странах цена лекарств покрывается страховками, частными или государственными. Больные платят очень маленький процент из своих карманов. Более того, сами фармацевтические компании дают колоссальные скидки людям на покрытие этих расходов. Как результат, за всю свою профессиональную жизнь я не видел ни одного больного, который был бы не способен оплатить необходимое лекарство после утверждения его ФДА. Да, я должен был иногда звонить в страховые компании и говорить с их “специалистом”. Это занимало у меня 10-15 минут и всегда страховая компания утверждала покрытие этого лекарства.

И не забывайте о разнице в зарплатах. Минимальная в Штатах сейчас $15 в час, $120 за 8-часовый в день, $600 за пятидневную неделю, $2400 в месяц. Нам с женой из-за возраста приходится пить много таблеток , и наша доля оплаты ~$ 100-120 за 3 месяца. Минимальная государственная пенсия ( автоматически после 62 лет) порядка $ 1200 в месяц и включает почти полную цену страховки на любые лекарства.
Бедные и неработавшие сидят на Medicaid, и получают приблизительно столько же + карточки на еду, принимающиеся в любом супермаркете. Но лекарства и вся другая медицинская помощь им бесплатна.
В социалистической Европе никто вообще ничего не платит, но у них налоги на все заработанные деньги в 2-3 раза выше, чем в Штатах.
Так что как ни крути, вв всех странах первого мра и во многих даже второго, дюбые новейшие и более эффективные лекарства доступны всем нуждающимся в них или по крайней мере значительному проценту. Мои коллеги из Южной Америки и Мексики ( небогатые страны) говорят мне, что у них есть все, что есть в Штатах.

Но расходы больных за лекарства разнятся колоссально между РФ и Штатами , учитывая разницу в доходах . Фармацевтические компании продают свои лекарства в другие страны бaзируясь на цену в странах своей регистрации и делая скидки за массовые закупки плюс коеффициент на разные страны. Но доля американского больного после покрытия страховками небольшая. Даже лекарство , официально стоящее $3000 за 30 таблеток или один укол в месяц будет стоить ему , скажем $50 , и он будет стонать и ругать жадность компании. Но он в состоянии заплатить эту сумму без особого напряжения для своего семейного бюджета. Но то же самое лекарство даже если оно будет продаваться в РФ за $1000, то aптека будет просить $1500, что по нынешнему курсу будет 132,000 рублей.
Это просто пример, измените цифры как вам угодно, но что бы вы не делали, а доля цены этого лекарства заберет громадную часть семейного бюджета, если не весь и выше, делая его недоступным для 99% больных.
Eсли бы эти лекарства производились в РФ, то можно бы с этим что-то сделать,
. Но Россия от царской империи до нынешнего своего названия, -РФ,- никогда не создала ни одного нового лекарства, в лучшем случае делая копии вышедших из-под патента, причем с сомнительным качеством. Новый закон в РФ поощряет незаконное производство патентованных лекарств из других стран, то есть откровенную кражу. Злые языки из фармацевтических компаний говорили мне, что они не хотят иметь дела с РФ вообще в ответ на это.
В общем, то, что происходит в РФ с лекарственной помощью это катастрофа. Рынок заполнен старыми продуктами 20 века и откровенным фуфлом, но потрясающие прорывы западных компаний в лечении массы болезней и основанные на новых открытиях и технологиях недоступны громадному большинству людей. Больные в отчаянии, врачи тоже. Я не завидую своим российским коллегам, читающим о новых и крайне эффективных лекарствах и не могущих их использовать. Кроме того, некоторые “светила” пропагандируют не подтвержденные никем и никогда потенциальные осложнения новых лекарств, как например развитие злокачественных процессов при применении теплизумаба для предотвращения ДМ-1. Эндокринологи знают, о чем я говорю:-(((


Не уверен, что с этим вы все можете сделать. Больных мне бесконечно жаль, как и коллег.

[Melnichenko]

Eli Lilly announced plans to buy obesity drug developer Versanisopens in a new tab or window for $1.93 billion during early-stage trials of its investigational drug bimagrumabopens in a new tab or window -- a first-in-class monoclonal antibody that binds activin type II A and B receptors, which reduces fat mass and increases lean muscle mass in patients with obesity and type 2 diabetes.

[FilippovaYulia]

Моноклональные антитела применяются в лечении ЭОП, гиперхолестеринемии, исследуются для лечения артериальной гипертонии - вопрос их применения в лечении ожирения и сахарного диабета явно был вопросом только времени и разработки препарата.

[Melnichenko]

The FDA approved the oral retinoid palovarotene (Sohonos) for treating abnormal bone growth associated with fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), drugmaker Ipsen announcedopens in a new tab or window on Wednesday.

Palovarotene, a selective retinoic acid receptor gamma agonist, is indicated for reducing the volume of new heterotopic ossification in adults and children: boys ages 10 years and up and girls ages 8 and up.

FOP is an ultra-rare, progressive disease that affects an estimated 400 people in the U.S., according to the company. It is characterized by episodes of rapid bone growth that can seriously impede patients' mobility and daily function, including their ability to eat, drink, or use the restroom independently.

Most patients need a wheelchair by the age of 30, and the disease can significantly shorten lives -- bone growth around the rib cage can result in breathing problems and cardiorespiratory failure.

"As a clinician caring for patients with FOP, I personally see the daily challenges and stresses that our patients and their families must contend with," Edward Hsiao, MD, PhD, of the University of California San Francisco, said in a statement.

Approval of palovarotene was based on findings from the single-arm, open-label phase III MOVE studyopens in a new tab or window, which included 107 adult and pediatric patients with FOP. Treatment with the retinoid reduced annualized heterotopic ossification volume compared with a natural history study, where patients received standard care but without the drug.

"The published phase III MOVE study showed that Sohonos can decrease new heterotopic ossification, and that palovarotene can be tolerated by many patients with FOP," said Hsiao, an investigator on the study.

But the drug is not for everyone, he cautioned.

"As with all medicines there are risks, in this case especially for young children who may develop early growth plate closure," he said. "In addition, Sohonos has the same side effects as other retinoids, including dryness of the skin and mucus membranes. However, since the accumulation of [heterotopic ossification] in FOP is progressive, irreversible, and life altering, this medication is an important treatment option for our FOP community."

While there were data issuesopens in a new tab or window with the trial, the FDA's Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee largely agreed earlier this year that palovarotene's benefits outweighed its risksopens in a new tab or window for patients with this debilitating condition.

The most common adverse events in MOVE included dry skin, lip dryness, alopecia, drug eruption, rash, pruritus, arthralgia, and premature growth plate closure in children.

In the FDA's announcementopens in a new tab or window, the agency recommended that pediatric patients be monitored for linear growth due to the risk for premature growth plate closure.

"Before taking Sohonos, all growing pediatric patients should undergo skeletal maturity baseline assessments. Continued monitoring is recommended every 6 to 12 months until patients reach skeletal maturity or final adult height," the FDA said.

Palovarotene is contraindicated in pregnant patients and people with a known allergy to retinoids. Prescribing informationopens in a new tab or window for the drug also includes warnings and precautions related to the premature epiphyseal closure in growing pediatric patients, mucocutaneous side effects, metabolic bone disorders, psychiatric disorders, and night blindness. Given the risk of metabolic bone disorders, patients should periodically be radiologically assessed for spinal fractures, according to the FDA.

The drug can be prescribed immediately to eligible patients, Ipsen said. Palovarotene's recommended dosing is 5 mg daily for adults and kids 14 and older (or the weight-based equivalent for younger patients). The dose can also be modified to deal with flare-up symptoms.

[Melnichenko]

Не забыть ( может, все таки придет в страну) Тирзепатид улучшает абсорбцию тироксина еще до снижения массы

[Melnichenko]

А вот и первые неприятные новости.
АнестезиологиСША рекомендуют минимум за неделю до плановых операций отменять агонистыGLP1 ( плохое опорожнение желудка, аспирации) Но операции не всегда плановые

[Melnichenko]

Ожидаемо, но неприятно- и, главное, пока не произойдет , сам не додумаешься

[ELENA_VLAD]

Наутро даже после Виктозы вчерашняя пища на ФГС в желудке присутствовала зачастую

[Melnichenko]

Обалдеть! ISGLT предложили использовать при SIAD ! И получилось!

[ghrh44]

Да, таки довольно интересная работа, использующая лекарство, утверждённое для СД2 как относительно эффективное средство для лечения SIADH.

doi: 10.1681/ASN.2019090944

Это аналог истории сильденафила для гипертонии, ставшем знаменитой " Голубой Таблеткой" у мужчин с эректильной дисфункцией и миноксидила ( тоже антигипертенсивное лекарство) в разы обошедшем своё оригинальное назначение как средство от облысения. Не забудем также аспирин ( вместо жаропонижающего ставшим антитромботиком). Побочное действие может стать очень ценным показанием для другой болезни.

Но я советую также прочесть превосходный анализ этой статьи в том же номере журнала. Редко я видел такую тщательную и вдумчивую критику!

doi: 10.1159/000509082

В заключение авторы этой рецензии предостерегают от рутинного применения эмпаглифлозина при гипонатремии. Слишком рано .



Оригинальная статья была опубликована в Марте 2020. Три с половиной года позже я не нашёл ни одной статьи, подтверждающей оригинальную находку. Разве что один случай, где гипонатремия частично контролировалась мочевиной и добавка эмпаглифлозина нормализовала натрий. Но... попытка отмены мочевины и продолжения эмпаглифлозина привела к возврату гипонатремии :-(((

DOI: 10.1007/s42000-023-00430-0

Авторы рецензии могли быть правы. Но попытку использовать эмпаглифлозин у больных с острым SIADH после операции на гипофизе стоило бы сделать. Если получится, лечение их сможет проходить в обычной палате вместо реанимации, и облегчит жизнь ординаторам, которых будят среди ночи бежать в больницу из-за натрия 125:-)

[Melnichenko]

Pemvidutide (2.4 mg), an investigational GLP-1/glucagon dual receptor agonistopens in a new tab or window, helped people with obesity achieve an average 15.6% weight loss after 48 weeks in the phase II MOMENTUM trial, developer Altimmune announced.

[ELENA_VLAD]

Мне кажется, что люди с ожирением, используя эти препараты , не будут повышать физическую активность, уповая только на снижение аппетита . Это плохо, потому что физическая активность кране важна для профилактики ХСН и всего связанного с ними