Д-резистентный рахит, гиперпаратериоз ИЛИ ?!!

[Annabella]

Витамин-D-зависимый рахит (псевдодефицит витамина D, гипокальциемический витамин D-резистентный рахит).
Витамин D-зависимый рахит обычно начинается в возрасте 3-6 месяцев, у детей, которае получали профилактические дозы витамина D (400-600 ЕД/сутки) – см. Раздел 44.10. Концентрации кальция и фосфата в сыворотке крови при этом понижены, а активность щелочной фосфатазы – повышена. Это состояние является кальций-дефицитной формой рахита, поскольку у больных имеется вторичный гиперпаратиреоз, аминоацидурия, глюкозурия, потеря бикарбоната в канальцах почек и почечный канальцевый ацидоз. У этих детей также развивается гипоплазия эмали зубов. Хотя и рахит, и данное аутосомно-рецессивное заболевание можно лечить большими дозами витамина D2 (200 000 – 1 000 000 МЕ/сутки), применение относительно невысоких доз 1,25 (ОН) 2D также будет эффективным. Ген, кодирующий фермент 25 (ОН)D-1 альфа-гидроксилазу мутирует и активность этого фермента снижается. Уровни 1,25 (ОН) 2D в сыворотке низкие, несмотря на гипокальциемию, гипофосфатемию и повышение уровня паратгормона.

Дефицит витамина D
Рахит – это актуальная проблема для развивающихся стран, особенно для темнокожих детей, которые кормятся только грудным молоком, причем симптоматика гиповитаминоза D может значительно варьировать. Недавно было проведено исследование с анализом медицинской документации детей в возрасте от 0 до 16 лет с гипокальциемией и рахитом, вызванным дефицитом витамина D (они наблюдались в клиниках северо-восточной части Лондона), чтобы выяснить предрасполагающие факторы и клинические проявления рахита. Всего было обнаружено 65 случаев рахита, практически все дети относились к черной и азиатской расам. У 29 детей при обращении были сипмтомы гипокальциемии (судороги, повышенная возбудимость, апноэ и стридор), и эти дети были лио моложе трех лет, либо старше 10. У остальных детей были рентгенологические признаки рахита (деформация ног) и другие – боли в ногах, отечность суставов, костные аномалии, низкорослость и задержка психомоторного развития. Эти исследования показали, что следует думать о дефиците витамина D при необъяснимой гипокальциемии.
Некоторые случаи витамин D зависимого рахита необратимы после лечения высокими дозами витамина D2 или 1, 25 (ОН) D2 в дозах 1-2 мкг/сут. Гипокальциемия, гипофосфатемия, аминоацидурия и рахит сохраняются, несмотря на наличие очень высоких циркулирующих уровней 1,25 (ОН) 2D, обычно выше 180 пг/мл. Пациенты с наследственным 1,25 (Он) 2D3 резистрентным рахитом имеют:
1) снижение или отсутствие связывания 1,25 (ОН) 2D3 рецепторами человеческого витамина D
2) снижение аффинности данного рецептора к ДНК, в результате чего не происходит транскрипции
3) дефектную транслокацию в ядре.
Различные мутации протеинов связывания стероидов рецептора витамина D также могут стать причиной такого рахита. Эта форма заболевания, которая чаще всего встречается, если родители – двоюродные братья и сестры, называется витамин D зависимый рахит, или болезнь II типа, или наследственная резистентность к 1,25 (ОН)2D. У некоторых пациентов имеется низкорослость и тотальная алопеция. Рахит можно лечить 1,25 (ОН) 2D в дозах 15-30 мкг/сут, однако волосы у таких пациентов не вырастают.

Прим. пер. Третья часть-завтра.

[misharin]

Поскольку обсужение этой темы все продолжается (в основном, на мой взгляд, из-за путаницы в терминологии), то, по просьбе Галины Афанасьевны и с согласия матери ребенка, я публикую ответ.

По представленным матерью данным (выписка, данные на форуме rusmedserver'a, рентгенограмма кистей рук, фотографии ребенка), можно предположить, что у девочки имеется витамин-D-зависимый рахит типа I.

До лечения у ребенка имелись симптомы хронической гипокальциемии, что согласовывалось с низким уровнем кальция в крови.

Сообщение от mama_Galya

Часто стало сводить судорогой руки (большой палец поджимался с ладони и вся ладошка вытягивалась как бы "лодочкой").
Анализы (весна 2005): (Са крови – 1,11 ммоль/л, Р крови – 2,47 ммоль/л, ТТГ - 1,78, сТ4 - 17,8, ПТГ – 60.

Гипопаратиреоз исключен - смотри последующие анализы - высокий ПТГ. Гипомагниемия, как правило сопровождается снижением секреции ПТГ и, следовательно, также может быть исключена.

Следующая группа заболеваний, которые могут вызвать хроническую гипокальциемию у детей - синдромы, сопровождающиеся резистентностью к ПТГ:
ХПН
Дефицит активных метаболитов витамина D
- Авитаминоз D
- Нарушения метаболизма витамина D
-- Лечение противосудорожными средствами
-- Витамин-D-зависимый рахит типа I
Резистентность к витамину D
- Синдромы нарушенного всасывания
- Витамин-D-зависимый рахит типа II
Псевдогипопаратиреоз

Начнем с псевдогипопаратиреоза, о котором речь пошла в самом начале обсуждения. В анализах крови ни разу не было высокого уровня фосфора в крови, а, наоборот, с учетом возраста девочки - гипофосфатемия. Нет указаний на остеодистрофию Олбрайта и резистентность к другим гормонам, нет укорочения четвертой пястной кости (смотри рентгенографию кистей рук), нет брахидактилии, ожирения и крыловидных складок (смотри фотографии девочки) - симптомов, типичных для псевдогипопаратиреоза. Думаю, что вы согласитесь, что этот диагноз маловероятен.

То, что девочка хорошо отреагировала на небольшие дозы кальцитриола (нормализация уровня кальция, хорошая прибавка в росте) позволяет предположить витамин-D-зависимый рахит типа I (Смотри комментарий Alon - 697 Vitamin D-Dependent Rickets, type 1 - Pseudovitamin D Deficiency), связанный с нарушением превращения кальцидиола в кальцитриол (дефект 1альфа-гидроксилазы). Витамин-D-зависимый рахит типа II требует гораздо более высоких доз витамина D.

Надеюсь, с диагнозом теперь все ясно.

[Alon]

Сообщение от misharin

Надеюсь, с диагнозом теперь все ясно.

Не совсем.
Нормальное содержание неорганического фосфора в крови у детей 4-11 лет, согласно Nelson:
1.19-1.8 ммоль\л
Таким образом, у девочки отмечались:
•гипокальцемия,
•гиперфосфатемия,противоречащая диагнозу рахит(витами Д зависимый, резистентный - без разницы),
•повышение ПТГ,
•тетания,
•задержка психомоторного развития,
•изменения скелета,
•катаракта
• и т.д.
Может вы используйте другие нормы?

[Light]

Алон, а почему Вы не согласны с этим заключением доктора Мишарина? -

Сообщение от misharin

Начнем с псевдогипопаратиреоза, о котором речь пошла в самом начале обсуждения. В анализах крови ни разу не было высокого уровня фосфора в крови, а, наоборот, с учетом возраста девочки - гипофосфатемия.

[Alon]

Сообщение от Light

Алон, а почему Вы не согласны с этим заключением доктора Мишарина? -

Я же , вроде , написал об этом выше. Согласно принятым у нас нормам (Nelson), у ребенка повышен, а не понижен неорганический фосфор в крови. А что касается Albright's hereditary osteodystrophy (AHO), то ее наличие не обязательно для диагоноза псевдогипопара...Точно также, как положительная реакция на 1.25 витамин Д не является изолированным диагностическим критерием витамин Д зависимого рахита. Кстати, лечение то практически похожее, просто речь о диагнозе.
Поэтому я и спрашиваю - может вы пользуйтесь другими лабораторными нормативами?
Я бы все же взвесил все еще раз.

[misharin]

Уважаемый Алон,

нормативы фосфора в крови у детей у нас практически совпадают - принятая у нас верняя граница - 2,03 ммоль/л. Вы совершенно правы - в самом первом анализе крови (в феврале 2005) у девочки была гиперфосфатемия - 2,47. В последующих анализах уровень фосфора был повышен незначительно. В статьях, описывающих различные клинические случаи, уровень фосфора в крови при псевдогипопаратиреозе значительно разнился - от почти нормального, до значительного повышенного. У тех больных, которые были в нашей клинике с диагнзом псевдогипопаратиреоз уровень фосфора колебался от 1,9 до 3,0.

Вы правы, что независимо от диагноза - псевдогипопаратиреоз или витамин-D-зависимый рахит типа I - лечение будет одинаковым. Что касается точного диагноза - если у больного нет остеодистрофии Олбрайта, то остаются псевдогипопаратиреоз типа Ib и II. Теоретически можно провести пробу с введением ПТГ или определение уровня метаболитов витамина D в крови, но в Москве такие исследования не проводят (кроме того, при типе II уровень цАМФ в моче возрастет, а экскреция фосфора - нет, также как и при дефиците витамина D).

Фенотип девочки Вы видели на фотографиях. Катаракта может возникать не только при псевдогипопаратиреозе,но и просто при длительной гипокальциемии. Задержка психомоторного развития может быть связана с катарактой (из переписки с матерью известно, что девочка хорошо говорит и общается в семье, но плохо проходит тесты с картинками - по вполне объективным причинам).

Я не могу настаивать на диагнозе витамин-D-зависимого рахита типа I, но и не могу опровергнуть или подтвердить диагноз псевдогипопаратиреоза типа Ib или II.

Александр Мишарин
ИДЭ ЭНЦ РАМН

[Alon]

Спасибо за ответ.
Итак -

Сообщение от misharin

...нормативы фосфора в крови у детей у нас практически совпадают - принятая у нас верняя граница - 2,03 ммоль/л. Вы совершенно правы - в самом первом анализе крови (в феврале 2005) у девочки была гиперфосфатемия - 2,47. В последующих анализах уровень фосфора был повышен незначительно.

Ну, а что происходит с уровнем фосфора при витамин Д зависимом рахите? - он снижается. В принципе перед нами была не очень сложная диагностическая задача, потому что гипокальцемия обычно сопровождается гипофосфатемией и редко - повышением уровня фосфора. Последнее практически бывает в трех случаях:
-гипопаратироидизм,
-псевдогипопаратироидизм,
-почечная недостаточность.
Почечная недостаточность в нашем случае (судя по описанию) отсутствует, уровень паратгормона исключает гипопаратироидизм.
Кто остался на трубе?

[mama_Galya]

Прошу прощения, что вмешиваюсь в дискуссию. Хотела немного уточнить по поводу нормативов. На бланках с нашими анализами нормы встречаются разные . (разные реактивы?). Бывают такие (как правило)

Сообщение от mama_Galya

31.01.2006
Са крови поднялся до 2,23 (норма 2,20-2,55 ммоль/л), фосфор 2,19 (0,87-1,45 ммоль/л)

Или это "взрослые" нормы?

В прошлом году на одном первых были такие (попробую вставить изобр. бланка)

Прошу прощения, если мое сообщение "не по делу".

С уважением,
Галина

[Alon]

Calcium, total

Cord blood
9.0–11.5 mg/dL
2.25–2.88 mmol/L

Newborn, 3–24hr
9.0–10.6
2.3–2.65

24–48h
7.0–12.0
1.75–3.0

4–7 d
9.0–10.9
2.25–2.73

Child
8.8–10.8
2.2–2.70

Thereafter
8.4–10.2
2.1–2.55


Phosphorus, inorganic

0–5 day
4.8–8.2mg/dL
1.55–2.65mmol/L

1–3 yr
3.8–6.5
1.25–2.10

4–11 yr
3.7–5.6
1.20–1.80

12–15 yr
2.9–5.4
0.95–1.75

16–19 yr
2.7–4.7
0.90–1

[misharin]

Уважаемый Алон, Вы правы, это псевдогипопаратиреоз.

[mama_Galya]

Уважаемые доктора! Большое вам всем спасибо!
Наши медики (те с кем мне довелось пообщаться) просто изумлены, что удалось проконсультировать дочку по Интернету на таком высоком уровне и с таким результатом. Спасибо вам за терпение и дотошность! Пусть Бог благословит вас и ваших пациентов!

И, если позволите, еще одна просьба. Может подскажете - где можно почитать про "эту каку" на русском языке. Т.к. Google выдал буквально пару ссылок на рус. яз. Хочется знать - что нас ожидает. "Предупрежден - значит вооружен" - не так ли? Наша педиатр честно сказала: первый раз слышу....

С уважением и благодарностью,
Галина

[mama_Galya]

Еще раз всем спасибо! Отдельное спасибо доктору Мишарину за внимательность и присланные материалы по нашему заболеванию.

Насколько я поняла, псевдогипопаратиреоз - это наследственное заболевание.
Нам имеет смысл проконсультироваться у генетиков? (мы у них были уже несколько раз в предыдущие годы с тогдашним диагнозом физарная хондродисплазия - безрезультатно).
Недавно услышала еще одно мнение - "не волнуйтесь - перерастет" ....

Есть ли смысл обследовать на этот предмет второго ребенка (точнее первого )? Или, если он дожил до 9 лет без каких-либо внешних проявлений со стороны гипокальциемии (анализы не делали), то пусть живет спокойно? (Бр. астму, аллергию, дисплазию в годовалом возрасте, гиперактивность, задержку развития речи (в прошлом) - в расчет не берем??)

С уважением,
Галина

[misharin]

На русмедсервере есть раздел по генетике, можете повторить Ваш вопрос.

Да, псевдогипопаратиреоз наследственное заболевание, с аутосомно-доминантным наследованием (наследственное - не обязательно значит, что девочка унаследовала мутацию от кого-либо из родителей, мутация могла возникнуть спонтанно, только у девочки). Для псевдогипопаратиреоза типа I пораженный ген известен - GNAS1, для типа II - нет, поэтому все нижесказанное касается предположения, что у девочки тип Ib. Хотя типичные мутации для типа Ib известны, молекулярно-генетическое исследование на это заболевание в России еще не "на потоке", что и определяет его высокую стоимость. Кроме того, оно имеет больше научное, чем клиническое значение.

Мутация могла быть как унаследована от кого-либо из родителей, так и возникнуть спонтанно (в этом случае, девочка единственный носитель мутации в семье). Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу вероятность того, что дети Вашей дочери унаследуют ее заболевание - 50% (если, конечно, у мужа нет мутации в гене GNAS1, и хотя точных данных о распространенности этой мутации в Российской популяции нет, вероятность такой встречи очень мала).

Вашему сыну можно провести анализ крови на уровень кальция, если он будет нормальным, у мальчика нормальный рост, нет костной патологии, нет отставания в психическом развитии, то углубленного обследования проводить не нужно.

[Alon]

Вот одна из задач для студентов-педиатров из приложения к учебнику Нельсона.

A 12-yr-old Hispanic boy with a history of a seizure disorder presents to his pediatrician with a complaint of leg cramps. He is of normal stature. His physical examination is unremarkable except for a Chvostek sign. His serum calcium is 6.1 mg/dL with a serum phosphorus level of 9.4 mg/dL. Serum level of intact PTH is 312 pg/mL (normal 10-60 pg/mL). The most likely diagnosis is:
A-Primary hyperparathyroidism
B-Pseudohypoparathyroidism type 1B
C-Pseudohypoparathyroidism type 1A
D-A calcium-sensing receptor-activating mutation

Правильный ответ: B
--------------------------------
Обратите внимание - студентов про рахит даже не спрашивают; предполагается что этот ответ очевиден.

[dr.Ira]

Сообщение от Alon

Вот одна из задач для студентов-педиатров из приложения к учебнику Нельсона.

A 12-yr-old Hispanic boy with a history of a seizure disorder presents to his pediatrician with a complaint of leg cramps. He is of normal stature. His physical examination is unremarkable except for a Chvostek sign. His serum calcium is 6.1 mg/dL with a serum phosphorus level of 9.4 mg/dL. Serum level of intact PTH is 312 pg/mL (normal 10-60 pg/mL). The most likely diagnosis is:
A-Primary hyperparathyroidism
B-Pseudohypoparathyroidism type 1B
C-Pseudohypoparathyroidism type 1A
D-A calcium-sensing receptor-activating mutation

Правильный ответ: B
--------------------------------
Обратите внимание - студентов про рахит даже не спрашивают; предполoгается что этот ответ очевиден.

12-летний мальчик испанского происхождения с историей судорог осматривается своим врачом по поводу жалоб на спазм (судороги) в ногах. Он нормального роста. При физикальном осмотре не выявлено ничего особенного, кроме с-ма Хвостека. Уровень кальция в сыворотке крови --
уровень фофора в сыворотке крови --. Уровень интактного ПТГ в сыворотке -- (в норме --).
Наиболее вероятный диагноз:
А -
В -
С -
Д -

Все остальное перевода не требует.