Июльский номер журнала Thyroid открывается совместным заявлением Американской тиреоидной ассоциациии, Эндокринного Общества (США) и Ассоциации клинических эндокринологов США, в котором осуждается Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA), приравнявшая по биоэквивалентности брендированные препараты тироксина и генерики. Их поддержал Тиреоидный фонд Америки - общественная организация, защищающая права тиреоидных больных.

Эти организации считают, что при принятии решения FDA не провела достаточного количества исследований, включая контроль уровня ТТГ после перехода от брендированного препарата к генерику.

Причина принятия решения FDA понятна: она находится под давлением страховщиков, для которых важно снижение стоимости лечения, ведь брендированные препараты (из них в США наиболее известен синтроид) в разы дороже генериков. Понятен и интерес тиреоидологов: фирмы оплачивают их поездки на конгрессы, спонсируют лекции, дают гранты на исследования (об этом пишет в редакционной статье редактор журнала Т.Дэвис, но отрицает конфликт интересов).

В ответ врачебные общества, подписавшие петицию, рекомендуют врачам при переводе пациента с брендированного препарата на генерик по новой "титровать дозу" под контролем ТТГ. Ход понятен: "империя наносит ответный удар" тем же оружием - деньгами. Стоимость "титрования дозы" при переводе миллионов больных (в США 13 миллионов больных получают препараты тиреоидных гормонов) на генерик может превысить любую экономию. Кроме того, ассоциации предупреждают о возможном нарушении компенсации гипотиреоза, риске снижения IQ у детей, если их они сами в младенчестве или их беременные матери принимали "сомнительный" генерик. Значит открыта дорога для судебных исков, что тоже никого не порадует.

В России нет очевидного разделения препаратов тироксина на брендированные и генерики. Обе известные немецкие фирмы поставляют на рынок зарекомендоавашие себя препараты (или есть уже альтернативные поставщики?). До являются ли они биоэквивалентными? Что нужно делать при переводе пациента с одного препарата на другой?
Или делать ничего не надо?

Уважаемый Григорий Анатольевич!
А чем принципиально отличаются «брендированные препараты тироксина» и генерики? Кроме того, что первые находятся «под патентом» и, естественно, ценой. Формулой тироксина, примесями? Почему их идентичность нельзя проконтролировать химически, а не по косвенному параметру "титрованию дозы", который интегрально, с Ваших слов, потребует огромные средства? Ведь химическим анализом, в принципе, можно обнаружить даже очень малые отклонения по составу, если они действительно принципиальны. И дополнительная «очистка» препарата, если опять таки она вдруг потребуется, не сильно скажется на его себестоимости.
И как по Вашему, подноготная таких «битв», периодически возникающих по тому или иному препарату, забота о больных или сугубо коммерческие интересы?

Мы обычно даем рекомендацию о проверке уровня ТТГ при замене бренда тироксина.Я помню публикации конца 70-х годов, когда очень всерьез обсуждался этот вопрос в тогдашней ФРГ. Вообще биоэквивалентность и биодоступность тироксина - вещь чрезвычайно важная, в Стамбуле вопрос обсуждался вновь. подчеркивалось , что жиры, молоко и кофе могут препятствовать всасыванию тироксина ( т.е младенцам не толочь в смесях).
Есть проблема в наполнителе - непереносимость талька, лактозы и пр.
А эпопея синтроида, по-моему, уже часть вторая - не так ли ?

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Зная Вашу дотошность (в самом хорошем смысле!), для ответа на вопросы мне пришлось сегодня пересмотреть немало литературы по предмету, который меня ранее мало интересовал.

Во-первых, и это не новость, фармацевтические препараты состоят из активных и неактивных ингредиентов. Последние играют большую роль в стабильности препарата, его растворимости и прочего, всего того, что определяется термином «биодоступность». Биодоступность определяется как уровень или величина, с какой активный ингредиент абсорбируется из фармацевтика и становится доступным в месте действия. Биоэквивалентность, в свою очередь, определяется как отсутствие существенных различий в уровне и величине с какой активный ингредиент фармацевтического аналога оказывается доступным в месте действия при аналогичной молярной дозе при одинаковых условиях при адекватно проведенном исследовании. Таким образом, как я понял из всего того, что прочитал, существует референсный препарат в отношении которого остальные препараты являются генериками. Не удивительно, что референсным препаратом обычно оказывается тот, который был первоначально изобретен какой-либо фармацевтической компанией (при этом у него может уже истечь срок патентной защиты). Однако, это не всегда так.

В отношении тироксина история такова – он впервые появился на рынке США в 1962 году и не проходил необходимых испытаний. Выяснилось, что тироксин относится к довольно нестойким препаратам и о нем с 1987 по 1994 годы FDA было получено 54 сообщения о побочных действиях, часть которых была связана со сменой препарата или его переформулировкой (изменения состава неактивных ингредиентов фирмой производителем).

В 1997 году FDA решила, что ни один из препаратов тироксина на американском рынке не отвечает требования стабильности и постоянной активности и повелела считать все препараты тироксина «новыми». Фирмам было дано указание в течение 3 лет провести повторные испытания препаратов, включая определение биодоступности и биоэквивалентности. В качестве референсного препарата с 2001 FDA признало препарат Юнитроид. Вместе с тем, метод, которым FDA определяет биоэквивалентность, критикуется как тиреоидологами, так и даже коммерческими производителями тироксина. В качестве таковых FDA рекомендует исследование абсорбции тироксина (как они делаются я информации не нашел, но очевидно речь идет о степени повышения концентрации тироксина в крови после его приема внутрь). Тиреодологи считают, и с ними нельзя не согласиться, что «местом действия» (см. определение биодоступности) тироксина является не кровь, а клетки-мишени, и об его эффективности нужно судить по изменению концентрации ТТГ, что является более тонким индикатором действия тироксина. Это так. Именно по динамике ТТГ мы судим об эффективности лечения гипотиреоза и по его уровню подбираем («титруем») дозу тироксина.

Таким образом, химический состав фармацевтика еще далеко не обо всем не говорит. Чаще всего субстанцию (активный ингредиент) разные производители лекарств покупают у одного и того же производителя.

Что касается «подноготной» битв – то это вопрос не ко мне. Хочу, правда, отметить, что «их» подноготная часто отличается от нашей, отечественной. Вот на прошлой неделе американский «Мерк» добровольно (подчеркиваю – добровольно) снял с рынка свой хит – виокс (Vioxx), который составлял 10% их продаж и надежду на будущие прибыли, обрушив цену своих акций и заодно индекс Доу-Джонса. У нас даже когда что-то обрушивается фигурально (как Трансваль-парк) и прямо на головы неповинных граждан найти виновных не представляется возможным. Без всякой подноготной.

Цитата:

В качестве таковых FDA рекомендует исследование абсорбции тироксина (как они делаются я информации не нашел, но очевидно речь идет о степени повышения концентрации тироксина в крови после его приема внутрь).

Похоже, речь об этом:

Arzneimittelforschung. 2001;51(3):246-52.

Comparative bioavailability of two oral L-thyroxine formulations after multiple dose administration in patients with hypothyroidism and its relation with therapeutic endpoints and dissolution profiles.

Vaisman M, Spina LD, Eksterman LF, dos Santos MJ, Lima JS, Volpato NM, da Silva RL, de Brito AP, Noel F.

Servico de Endocrinologia (HUCFF-Hospital Universitario Clementino Fraga Filho), Rio de Janeiro, Brazil.

The aim of the present study was to evaluate the bioequivalence and therapeutic equivalence of the two most commonly prescribed L-thyroxine (monsodium L-thyroxine hydrate, CAS 25416-65-3) formulations in Brazil in patients treated for hypothyroidism. Twenty-four patients received 100 micrograms L-thyroxine daily of either Puran T4 (test) or the Brazilian reference formulation (reference) during 42 days, in a two-period crossover design. Serum samples obtained over a 24-h interval were analyzed for their total T4 concentration by a chemiluminescent immunoassay. Content and uniformity of the tablets and dissolution studies were also assessed according to USP 24 monograph using an isocratic HPLC-UV system and a rotating-paddle method. The mean pharmacokinetic parameters for total T4, expressed as geometric means (CV), for the test and reference were, respectively: Cmax (microgram/dl) 9.8 (14.3%) and 10.8 (14.9%); AUC0-24 h (microgram/dl.h) 206.8 (13.9%) and 230.4 (14.9%). Median values (90% CI) for Tmax (h) were 3 (2-3) and 2 (2-4) for the test and reference, respectively. 90% CI for ratios of LogCmax and LogAUC0-24 h were 86.6-94.9 and 86.3-93.4, respectively. Although the test exhibited values of Cmax and AUC0-24 h around 10% lower than the reference, these formulations must be considered bioequivalent since the 90% CI for both Cmax and AUC0-24 h mean ratio were within the 80-125% interval as proposed by the US Food and Drug Administration and the Brazilian legislation. TSH dosages within the normal range further support therapeutic equivalence between the two formulations. Dissolution data were roughly in agreement with in vivo results since both formulations comply with the USP dissolution criteria although the test tablets had a slower dissolution rate than the reference tablets. As a conclusion, the two oral formulations of L-thyroxine are both bioequivalent and therapeutically equivalent although presenting a small difference in their extent of absorption. Noteworthy, the dissolution profiles of the tablets correlate well with their bioavailability in the present experimental conditions.

Ну вот, я, наконец-то добрался до форума, приехав из Тувы, о чем напишу отдельно, в частности, о некоторых особенностях борьбы с йодным дефицитом.

Вопрос, который здесь начал обсуждаться, я эксплуатирую уже примерно с прошлого лета и в тех многочисленных регионах, в которых приходилось читать лекции по гипотиреозу, я его так или иначе касался.

Первую информацию я получил из присланного мне CD с результатами исследования нескольких групп, в том числе L. Wartofsky.
Часть этих материалов, в основном слайды, можно найти на сайте:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

В принципе, если брать те аспекты, которые нужны в практическом плане, Григорий Анатольевич и Галина Афанасьевна уже всё написали.

Проведенные исследования очень интересны в научном плане. Трудно представить, как это можно использовать на потребу бизнеса, если играть по-честному.

Дело в том, что речь не идет о том, что один препарат "менее качественен", чем другой. Все они (сравнивалось, кажется, около 6-ти) позволяют достичь компенсации гипотиреоза, о чем свидетельствуют уровни ТТГ и Т4. Отличается (несколько!) их биоэквивалентность: грубо говоря, в практическом плане, доза, которая обеспечивает один и тот же ТТГ.

Какой из них лучше и, главное, ПОЧЕМУ, с позиций доказательной медицины будет невозможно. (Ситуации, когда вместо тироксина в таблетке мел, я не беру). То есть причина, по которой одни из препаратов назван эталонным, лежит за рамками реальных доказательств - это можно просто постулировать.

В принципе, мы об этом знали и раньше, поскольку видим некоторые отличия в биоэквивалентности L-тироксина и Эутирокса.

И ещё один важный момент. Эти отличия в биоэквивалентности индивидуально варьируют. Другими словами, препарата А не все пациентам нужно назначить немножко больше, чем препарата В. У некоторых всё наоборот.

В голову приходит масса вариантов: одни пьют его за 30 минут до еды, другие за 35. Принимаемая и принимавшаяся пища может отличаться. И многое, многое другое на всех уровнях кинетики препарата. В результате то, что называется биоэквивалентностью, которая, подчеркиваю, весьма условно оценивается по уровню ТТГ. К сожалению специфических маркеров периферических эффектов тиреоидных гормонов больше почти и нет.

Эти исследования ещё раз продемонстрировали одну важную вещь: препараты тироксина - это препараты с узким терапевтическим диапазоном, со всеми вытекающими последствиями.

Уважаемый Григорий Анатольевич!
Большое спасибо, за столь развернутый ответ. Мне несколько неудобно, что Вы потратили на него много времени.
Однако, то, что влияние различных неактивных ингредиентов препаратов на стабильность или там растворимость субстанции лучше (точнее) всего оценивать с помощью усредненных статических клинических испытаний – все же вызывает сильное сомнение А то что сама субстанция (L-тироксин), что в оригинальном препарате, что в генериках одна и та же, Вы уже сами отметили.
Что касается добровольного отзыва виокса производителем, полагаю не все так однозначно: возможные судебные процессы, связанные с обнаруженными очень серьезными побочными эффектами препарата, могли существенно подорвать финансовое благополучие «Мерка».

Владимир Яковлевич,

Действительно я ознакомился с довольно новой для себя темой. Нельзя сказать, что я считал брендированными только американские и европейские препараты, а турецкие и индийские – генериками, но полного понятия об этом не имел. Быть может, так думает немалая часть врачей. Ознакомление с историей с тироксином немало для меня открыло. Может быть, даже напишу по этому поводу обзорную статью. (Кстати, что там с журналом «Клиническая тиреоидология»? На сайте только первый номер, а уж год близиться к концу, скоро елочные игрушки покупать).

Вы видимо не совсем точно поняли Валентина Викторовича: речь шла об отдельных пациентах. В целом же, биодоступность препарата во многом определяется его формулировкой. Фармакопея описывает требования к растворимости таблеток и методику определения этого параметра. В одном из обзоров я встретил упоминание, что смена красителя повлияла на биодоступность тироксина. Т.е. есть общие факторы, которые в основном и детерминируют биодоступность препарата. Теоретически (и практически тоже) биодоступность различных препаратов того же тироксина не должна значительно варьировать. Т.е. по идее все препараты должны быть биоэквивалентными, т.к. они тестируются относительно одного и того же стандартного (референсного) препарата. В отношении тироксина это тем более важно, т.к. это препарат с узким терапевтическим диапазоном. Именно по этой причине стандартная процедура оценки биоэквивалентности не удовлетворила американских тиреоидологов и они, по сути, рекомендовали проводить оценку биоэквивалентности у каждого отдельно взятого пациента, что абсурдно. Но на войне, как на войне.

В отношении Виокса действительно не все так просто. Добровольное снятие препарата – это, по сути, «явка с повинной». От судебных исков и крупных компенсаций это фирму не спасет, скорее, поможет адвокатам доказать виновность. Более того, под ударом оказалась большая группа препаратов со сходным механизмом действия, например, целебрекс. Может возникнуть парадоксальная ситуация: если и этот чрезвычайно эффективный препарат отзовут с рынка, то пациенты останутся с носом, точнее со старыми препаратами из группы ибупрофена, которые имеют существенно больше побочных эффектов, чем Cox-2 ингибиторы. За что боролись, на то и напоролись?

Уважаемый Григорий Анатольевич!
Ещё раз, спасибо за ответ. Но соображение, что большинство таких аналогичных «битв» все же имеют, в основном, конкурентные (финансовые) причины остается в силе.
Что касается L-тироксина, то, насколько я понимаю, индивидуальная корректировка дозы по ТТГ желательна, вне зависимости от вида используемого препарата. А возможное влияние на физико-химические характеристики субстанции других ингредиентов большей частью можно предвидеть, исходя из свойств этих ингредиентов.
С уважением!

Цитата: Более того, под ударом оказалась большая группа препаратов со сходным механизмом действия, например, целебрекс. Может возникнуть парадоксальная ситуация: если и этот чрезвычайно эффективный препарат отзовут с рынка, то пациенты останутся с носом, точнее со старыми препаратами из группы ибупрофена, которые имеют существенно больше побочных эффектов, чем Cox-2 ингибиторы.

Уважаемый Григорий Анатольевич!

Целебрекс защищен по 2 позициям: он никогда не сравнивался с плацебо в долгосрочных исследованиях, а при сравнении с другими НПВС не давал сравнительного роста ССЗ. Предыдущие нарекания на виокс (исследование VIGOR, ретронаблюдения в Lancet. 2002 Oct 5;360(9339):1071-3) похоже, поставили MSD в положение опровергнуть или признать отрицательный кардиогенный потенциал пр-та в этом исследовании APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX) - при благоприятном стечении статистики появился бы новый препарат для предупреждения опухолей кишечника у лиц с наследственным полипозом (вслед за целекоксибом под др. торговым названием Онсенал).
Что касается старых НПВС, то Вами же упомянутый ибупрофен также обладает свойством повышать ССЗ, тогда как напроксен наиболее безопасен в этом отношении и даже несколько "кардиопротективен".
К тому же "свято место" пустым не бывает: та же MSD активно двигает новый ИЦОГ-2 (эторикоксиб, Аrcoxia) в том числе и на американский рынок, да и др. препараты из этой группы второго поколения: Prexige (лумиракоксиб) от Novartis, Bextra (вальдекоксиб) от Пфайзер и тп.

MSD тоже отозвали свой препарат с рынка (об этом мне вчера сказала их мед. представитель). Вот-вот его собирались запускать в России.

"Клинической тиреоидологии" висит два номера. Третий я завтра сдаю в печать и он выйдет к конгрессу в конце ноября.

Уважаемый доктор Фадеев (извините, не знаю Вашего имени и отчества)!

Наверно, Вы ведете речь как раз о Виоксе, который несмотря на свою 4-летнюю историю существования на мировом рынке никогда не продавался на рынке России (СНГ?). Подробная инфо на русском уже была размещена о нем с ноября 2003: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Не удивительно, так как стоимость одной его таблетки 25 мг за рубежом (в Европе) достигала 2 уе (для сравнения Целебрекс 200 мг (прим. эквивалент) стоит чуть больше 1 уе или более 30 рублей за таблетку в России - цены аналогичные зарубежным, если не выше). Просто у "Мерк Шарп и Доум" есть новый препарат второго поколения эторикоксиб, который зарегистрирован в 47 странах и пытается пробиться на амер. рынок. В 2002 году они отозвали регистрацию от FDA в надежде зарегистрировать позже по более широким показаниям, а не только по РА. Теперь они ведут длительное исследование по его СС-безопасности и очевидно, до получения этих результатов обратно не рискнут обратиться.