Комбинированные конечные точки в клинических исследованиях

[Iluhin]

Уважаемые коллеги, хочу попросить помощи и пояснений.
В общем и целом, как я понимаю, применение комбинированных точек – сложившаяся практика.
Я с коллегами провел ретроспективный анализ лечения определенной когорты пациентов. Хотя анализ ретроспективный, все важные исходы были определены заранее и больные анкетировались по всем значимым параметрам.
Речь о применении в лечении варикозной болезни методов термооблитерации, в частности – эндовазальной лазерной облитерации. Желание применить комбинированную точку возникло по следующей причине: в имеющихся публикациях по теме первичной точкой выбирается обычно или клиническая (боль после вмешательства), или суррогатная («анатомическая», техническая – облитерация вены по данным УЗИ). Там где первичная точка боль – технический результат или не оценивается, или слишком короткий срок наблюдения, или непонятно, достаточна ли мощность исследования для оценки этого исхода. Там где первичная точка техническая – все наоборот. Причем, в нашем понимании, обе эти характеристики имеют наиважнейшее значение в оценке термооблитерации.
Поясню.
1. Термооблитерация по существу заменяет один этап операции в целом – удаление магистральной вены. Удаление долгие годы является эталоном: нет вены – техническая задача операции решена. При оценке эффективности вмешательства именно с удалением проводится сравнение вновь появляющихся технологий. С этой точки зрения суррогатная конечная точка в виде технического результата (исчезла вена после термооблитерации на определенном сроке или нет) является крайне важной для нас, хирургов.
2. Основные преимущества методов термооблитерации в сравнении с удалением вен – короче срок восстановления, меньше послеоперационная боль ну и еще по мелочам. И сроки восстановления, по всей видимости, зависят именно от боли. Поэтому в ряде исследований конечная точка – боль на следующий день или в течение нескольких дней.
3. Есть еще один момент. Некоторые методы термооблитерации сопровождаются «прожиганием» вены – синяк (экхимоз) на бедре. И для пациентов выраженность экхимоза иногда имеет первостепенное значение: боли не было, все хорошо, а синяк такой, что ни в бассейн сходить, ни юбку одеть. Не нравится он им.

Мы исходили из идеи, что именно эти три параметра наиболее важны для оценки результатов вмешательства как пациентом, так и врачом: боль, экхимоз, технический результат. Возникла мысль объединить их в одном исходе. Смысл таков: мы ищем режим применения технологии, который позволяет надежно достигать «отличного» результата: нет боли, нет экхимоза, на сроке наблюдения в 1 год вены исчезла. При этом, вес компонентов, их значимость, конечно различны. Наличие реканализации (неудовлетворительный технический результат) автоматически относило общий комбинированный исход к неудовлетворительному (вмешательство не достигло своей основной цели). А вот если вена исчезла, боли не было, но был выраженный экхимоз – такой результат признан «удовлетворительным», так как экхимоз – явление временное и в глобальном смысле не столь важное. В общем, возможные варианты комбинированной точки в зависимости от сочетания компонентов разделили на группы «отл», «уд», «неуд».
Основной вопрос: рецензент в буржуинском издании написал, что нельзя смешивать в один исход осложнения вмешательства и его результат (облитерацию вены и экхимоз, например). В моем понимании и боль, и экхимоз по сути являются клинически значимыми исходами вмешательства, его неотьемлимыми атрибутами, так сказать. Просто они в разных режимах проведения термооблитерации выражены по разному, и мы ищем какой режим является оптимальным. Комбинирование указанных «исходов» позволяет объединить в одном исходе наиболее значимые «результаты» вмешательства и корректно оценить достаточность выборки. Правомочен ли на Ваш взгляд такой подход?

Чтива по теме мы много не осилили ввиду сложности материала и плохого знания языка. Знакомство с темой проводили по:Kleist P. Composite endpoints for clinical trials: current perspectives. Int J PharmMed 2007; 21 (3): 187-198.
которая есть в переводе:[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Rude_Boy]

Добрый день. Начну с конца - забугорный рецензент прав. Лучше так не делать, хотя автор исследования и публикации его отчёта волен хоть на голове стоять, указывая, что это ограничение его исследования.

Композит - частое явление, но не сложившаяся практика. То, что Вы видите в зарубежных статьях, не означает, что там всё сделано как нужно (проблем со статистикой и незнанием методологии исследований там хватает). В подавляющем большинстве случаев композит используется ненадлежащим образом, на эту тему есть сис.обзор Ferreira-Gonzales и др. Композит зарекомендовал себя, по сути, пока только в кардиологии.

При использовании композита нужно понимать, зачем это делается, и что в итоге получается. Главная цель - повысить частоты событий в контрольной и экспериментальной группах, чтобы снизить размер выборки, читай, стоимость проведения исследования. Это очень актуально для современной кардиологии, где из-за эффективного лечения вероятности событий низки. Поскольку размер выборки - самая большая заноза для исследователей, то они любят смешивать в кучу всё, обосновывая это лёгкой и призрачной логикой. Вторая благая цель, которая не столь очевидна, - решение проблемы информативного цензурирования (конкурирующих рисков) и, следовательно, систематической ошибки выявления. Самая большая проблема композита - интерпретация. Она сложна, так как в кучу смешаны яблоки и апельсины, и вместе это фрукты. Оценивать результаты можно только для фруктов. Раскладывать композит на компоненты нельзя ни в коем случае, чем грешат все исследователи, в том числе зарубежные (см. первое предложение в абзаце).

Ваша ситуация. Как правило (так в учебниках по клин.эпидем. пишут), конечной точкой (исходом) лечения выбирается событие с максимальной клинической значимостью, читай, то, ради чего лечат заболевание. Что является целью лечения ВБВНК? На мой нехирургический взгляд, что для хирурга - отсутствие варикозно-расширенной вены (термин суррогат здесь не подходит, у него другой смысл), для пациента, скорее всего, тоже. Боль - нежелательное явление, ограниченное по времени, важность которого различается для врача и пациента. Она, безусловно, может быть конечной точкой, но только в исследовании, отвечающем на соответствующий вопрос. Смешав вместе облитерацию вены и боль с синяком, получаем не яблоко с апельсином, а банан с картошкой и красным вином. Интерпретировать этот композит будет невозможно. Отсюда вопрос (хотя он должен быть самым первым), какова цель исследования, и вопрос, который перед ним стоял? Совет, разделить и вместе не смешивать, определиться с клиническим вопросом, на которое отвечает исследование, и выбрать соответствующий исход.

Не вдаваясь в дебри "почему", условия, при которых может использоваться композит: 1. сопоставимое клиническое значение смешиваемых исходов; 2. сходная частота смешиваемых исходов; 3. схожий по размеру эффект от лечения на смешиваемые исходы. Композиты должны валидизироваться перед их использованием. Собрать этого "Франкенштейна" - не такая простая задача.

[Iluhin]

Спасибо за пояснения. У меня есть вопросы, которые я задам позже- пока хотел своим ответом обозначить, что тема еще актуальна.

[Iluhin]

Жаль, что не смог ответить на комментарий по горячим следам, тем не менее.

По всей видимости Вы абсолютно правы говоря об исследованиях с компонентной конечной точкой, в которых оценивается эффективность вмешательства.

Однако у меня совершенно другая ЦЕЛЬ, ЗАДАЧА исследования, исходя из которой мы и пытались с коллегами определить оптимальный "дизайн". Поясню.
1. Мы не оцениваем эффективность вмешательства.
2.

На мой нехирургический взгляд, что для хирурга - отсутствие варикозно-расширенной вены (термин суррогат здесь не подходит, у него другой смысл), для пациента, скорее всего, тоже.

Видимо, я недостаточно подробно и ясно описал это в первом посте. При применении лазера речь не идет об устранении варикозных вен. Лазером "заваривается" вена, о существовании которой пациент и не подозревал. Ее устранение никак не влияет на качество жизни, не влияет на любые клинические проявления заболевания. Более того, влияние устранения магистральной вены на прогноз заболевания и на исход лечения не очень то ясно. Скажем так, это сложившаяся практика лечения варикозной болезни, однако есть и хирургические школы, которые не трогают эти вены (французская ASVALD, немецкая CHIVA), и РКИ, в которых показаны преимущества органсохраняющих методик. Но это отдельная тема, я к тому, что устранение лазером "магистральной" вены - источника варикоза - это именно технический (суррогатный) исход, мы условно привязываем к нему надежность операции и вероятность рецидива. Именно так этот исход трактуется в международном консенсусном документе по регистрации результатов эндоваскулярных вмешательств - как технический.
При этом операция это не только и не столько лазер - это многокомпонентное вмешательство. Влияние его на основные клинические исходы (качество жизни, шкалы тяжести заболевания) зависит не только от "лазерной" части и в данном исследовании нас не интересует.
Лазер как часть операции заменяет именно ее часть - вытаскивание магистральной подкожной вены. Все остальные компоненты операции не меняются. С заменой вытаскивания на лазер мы не ждем существенного изменения влияния операции на качество жизни и тяжесть заболевания, нет. Мы ждем что сам этот этап будет менее травматичен и не менее надежен. Травматичность мы можем оценить по боли и синякам, надежность - по физическому отсутствию удаленной,заваренной вены. Все. Больше никак.

Т.е. идея такая - лазер не менее эффективен вытаскивания той самой незаметной снаружи вены-источника (речь о большой подкожной вене), но менее травматичен. Это нам доказывать не нужно, это доказано в массе других исследований, благодаря которым эндоваскулярные операции при варикозе сейчас признаны предпочтительными перед "классикой". Но. Чем больше энергии мы поставляем в вену, тем больше вероятность ее прожигания - больше боли и экхимоза. И можно загнать туда столько энергии, что лазер станет не менее травматичным, чем классическое удаление - и кровоподтеки будут большие, и болеть будет. Тогда преимущества метода сотрутся.
Если понижать количество энергии, то рано или поздно вена не заварится и мы не достигнем основной цели - устранения источника варикоза.
С одной стороны указанные девиации зависят от количества энергии, которое мы даем в вену, с другой стороны - от ее диаметра, т.е. гигантскую вену нормально проварить сложно даже при подаче очень большого количества энергии.

Цель исследования: определить границы, при которых и вена заваривается (оценка может быть только по ее физическому отсутствию при УЗИ), и непосредственная травма для тканей невелика (естественно, сравниваем послеоперационную боль и экхимозы).

Как я понимаю, эта задача попросту не может быть решена иначе как комбинированием интересующих нас параметров.
При этом, исходя из смысла и задачи исследования, нет никакого противоречия в смешении фруктов, овощей и вина. И объем выборки - как я понимаю, нам было нужно убедиться в достаточности выборки по исходу с наименьшей частотой встречаемости.
Если бы мы проводили анализ отдельно - по техническому исходу, по боли, по экхимозам - мы все равно пришли бы к необходимости как-то "совместить" результаты и так же проводили бы оценку достаточности выборки.

Для оценки результатов использован графический анализ. Зеленые точки - там где все 3 компонента хороши (малая боль, малый экхимоз, надежная облитерация). Получили совершенно определенное расположение "зеленых исходов" - то есть до какого диаметра вены можно лазером жечь и в каком интервале энергии.
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]

Я к чему. Если смотреть формально - наш пример вроде не соответствует "правильному применению" композитных точек. Если вникнуть в цели и в то, что собственно мы сделали - мне кажется ошибок нет.
P.S. В нашей работе нам помогал профессиональный статистик, сами бы ниасилили.

[Rude_Boy]

Если я верно понял написанное и цель, то тогда речь совсем не о композите, и он тут совсем не при чём, просто путаются понятия. Повторюсь, есть статистические требования к применению композита, я их описал, и одна основная цель, которой он служит (а также куча маленьких второстепенных).

Речь об одном клиническом исходе, относящемся к дихотомическому типу качественных данных. Название исхода "удовлетворяющее всех лечение". Классифицируется как "наступил/не наступил". В критерии наступления этого исхода закладывается всё то, что вы описали: склерозированная вена, отсутствие экхимозов в раннем послеоперационном, отсутствие рецидива через ..., счастливый хирург, счастливый пациент. При наличии всех этих условий Вы говорите, что исход наступил.

Если Вашей целью является определение энергии лазера, при которой наступает этот позитивный исход, то дальше строится модель лог-регрессии, где зависимая переменная - наступление исхода, а независимая - энергия лазера (конфаундеры запихать туда ещё не забудьте). Можно также построить две отдельные модели, в одной оценить связь энергии и склерозирование без рецидива, в другой - связь энергии и экхимозов.

Ещё один момент. Оценивать размер выборки в ретроспективных исследованиях несёт мало смысла. Доверительный интервал всё скажет. Есть то, что есть. Чем больше, тем лучше. Плюс, у вас нерандомизированное обсервационное исследование, поэтому только генерация гипотезы. Ваши данные как раз и будут служить основание для расчёта размера выборки в последующих РКИ.

[Iluhin]

Большое спасибо за пояснения, кажется все понял.