Вред доказательной медицины

[Dr.Vad]

Уважаемый Владимир Яковлевич!

Приведу фрагмент стат. данных по этим 2 исследованиям:

Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.

Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke : A combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups.

Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, Counsell C, Collins R, Liu LS, Xie JX, Warlow C, Peto R.

Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Nuffield Department of Clinical Medicine, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK.

RESULTS: There was a highly significant reduction of 7 per 1000 (SD 1) in recurrent ischemic stroke (320 [1.6%] aspirin versus 457 [2. 3%] control, 2P<0.000001) and a less clearly significant reduction of 4 (SD 2) per 1000 in death without further stroke (5.0% versus 5. 4%, 2P=0.05). Against these benefits, there was an increase of 2 (SD 1) per 1000 in hemorrhagic stroke or hemorrhagic transformation of the original infarct (1.0% versus 0.8%, 2P=0.07) and no apparent effect on further stroke of unknown cause (0.9% versus 0.9%). In total, therefore, there was a net decrease of 9 (SD 3) per 1000 in the overall risk of further stroke or death in hospital (8.2% versus 9.1%, 2P=0.001)... CONCLUSIONS: Early aspirin is of benefit for a wide range of patients, and its prompt use should be routinely considered for all patients with suspected acute ischemic stroke, mainly to reduce the risk of early recurrence.

Согласно этому анализу, аспирин не показал каких-либо преимуществ в определенных подгруппах пациентов и показан большинству пациентов в остром периоде инсульта с 1,1% предупреждения повт. инсульта/смерти и риском геморрагической трансформации 0,2%.
Поэтому потенциальная польза от его назначения перевешивает вред (0,9% или 111 пациентов следует пролечить что бы предотвратить 1 случай повт. инсульта/смерти), что и дает право его назначать всем пациентам.

[V. ZAITSEV]

Уважаемая Галина Афанасьевна!
Думаю, что не столь принципиально уточнять сейчас кто и как раньше трактовал и кто кого недопонимал.
Разговор в этой дискуссии я продолжил с цитаты (пост № 241) из высказываний Артемия. Полагаю, что Вам, как авторитетному преподавателю, значительно важнее донести молодым врачам, которые через определенное время будут определять отечественное здравоохранение, что медицина все же едина.
А с «продавцом озона»…, да Бог с ним, Вы же понимаете, ну что с такого взять.

[V. ZAITSEV]

Сообщение от Dr. Vad

Согласно этому анализу, аспирин не показал каких-либо преимуществ в определенных подгруппах пациентов и показан большинству пациентов в остром периоде инсульта с 1,1% предупреждения повт. инсульта/смерти и риском геморрагической трансформации 0,2%.
Поэтому потенциальная польза от его назначения перевешивает вред (0,9% или 111 пациентов следует пролечить что бы предотвратить 1 случай повт. инсульта/смерти), что и дает право его назначать всем пациентам.

Уважаемый Dr. Vad!
В этом как раз и корень наших противоречий. Полагаю, все же негоже лечить исходя только из таких усредненных статистических данных. Именно поэтому больше внимания (и средств) заслуживает, как тут её обозвали «недоказательная патогенетическая медицина», со всеми обслуживающими её науками. Чтобы, в конце концов, разобраться кому именно, зачем и почему показан тот или иной препарат.
Даже при банальной пневмонии желательно ни просто назначать антибиотики из первого ряда, исходя из статистической вероятности, а «познакомиться» с патогенным агентом. А если это вирусы, кандиды или даже пневмококк, но штамм резистентный именно к этому (этим) антибиотикам?
Понимаю, не всегда (даже чаще всего) это возможно и время не терпит. (Хотя из статистических рекомендаций лечат и хронику). Но к этому надо хотя бы стремиться, а не акцентировать внимание лишь на вероятностных показателях.

[Dr.Vad]

Уважаемый Владимир Яковлевич!

С банальной пневмонией согласен, но что делать, если у пациента сепсис? Пока станут известны лаб. данные, что за микробы, да к чему чувствительны, то пациент может и не дотянуть до индивидуально-обоснованной...
С инсультом и антитромбоцитарной терапией похожая ситуация: действовать нужно как можно быстрее (напр. для введения тромболитика - алтеплазы, редко встречающейся на постсоветских просторах из-за дороговозны и который является более эффективным лечением при ИИ, нежели аспирин, существует всего лишь 3-х (!!!) часовое эффективное окно от момента возникновения инсульта - сюда включены и время доставки пациента и установление генеза инсульта, когда его введение повышает выживаемость, позже 4-6 ч - нейтральный эффект: скольких спасли, у стольких же произошла геморрагическая трансформация, еще позже - только беда от него), отсутствуют универсальные лаб. исследования, показывающие, чти именно аспирин снизит гиперактивацию тромбоцитов у данного пациента и тем самым будет именно у него патогенетически показан. А что если его маргинальное положит. действие при инсульте связано не только с подавлением агрегации? Тогда следует докторам руководствоваться цитатой "клин. исследования показали...", как показали вопреки пат. мех-мам, что стимулирование насосной функции при сердечной недостаточности, связанной со снижением той самой функции, увеличивает смертность, а ее блокирование (бета-блокерами) - повышает выживаемость. Назначение аспирина при той же патологии, снижает чрезмерную агрегацию тромбоцитов и должно бы было предотвращать частые тромбоэмболические эпизоды, а однако нисколько не сказывается на выживании и ведет только к повышению частоты госпитализации у них, по сравнению с плацебо.

[alex_md]

Сообщение от Alexei

"ПОчему же аспирин помогает только каждому 10 пациенту а 9 получают от него только осложнения."
Алекс, а можно узнать откуда у Вас такая информация? У каждого получающего снижается риск развития СС катастроф. Частота значимых побочных эффектов намного ниже.

Алексей затронул очень интересную проблему, которая возникает в статистических исследованиях. Для того, чтобы ее пояснить приведу один пример.

1. Предположим, что лекарство Х применяется для лечения состояния А. При проведении исследования выяснилось, что достоверное снижение абсолютного риска развития осложнений при состоянии А составило 10%. В исследовании приняло участие 100 человек. Лекарство Х было принято в качестве препарата выбора при состоянии А (NNT=10). Через несколько лет появилось лекарство Y, которое качественно отличалось от леканства Х и снижело абсолютный риск развития осложнений на 20%. В исследовании по сравнению результатов лечения препаратами X и Y, проведенными в другой стране получены совершенно обратные данные. Там оказалось, что препарат Х все-таки значительно лучше, а препарат Y практически не работает. Встал вопрос о том, как оценивать результаты данного исследования.

Впоследсвии при изучении состояния А выяснилось, что оно неоднородно и было разделено на состояния А1, А2, А3, А4, А5. При ретроспективном анализе выяснилось, что лекарство Х помогает только при состояниях А1 и А3 (с NNT=1) и совершенно беcполезно при состояниях А2, А4, А5. В двух исследованиях, изучавших эффект препаратов X и Y было разное соотношение пациентов с разными типами заболевания А.

2. Воздействие Х снижает риск развития осложнения при состоянии А на 30% (абсолютный риск). Эффект наблюдается вне зависимости от возрастного, полового и национального состава испытуемых. Совершенно непонятно, почему патогенетически обоснованное лечение препаратом Х не помогает всем пациентам. При исследовании сосояния А не удалось выявить неоднородность. Значит риск осложнений снижается У ВСЕХ людей с состоянием А при применении воздействия Х, но только на 30%
(например применение ремней безопасности снижается риск смерти от ДТП у всех, но это не значит, что все останится живы, так как снижение риска всего на 30%, однако несмотря на это ремни безопасности стоит рекомендовать всем без исключения.)

В итоге получаем ОСНОВНОЙ ВОПРОС ДМ

Пускай
N (Аn)- число пациентов с состоянием Аn
N (А) - общее число пациентов с состоянием А
p (Х) - снижение риска при применение лекарства Х
р (Y) - снижение риска при применении лекарства Y
_______________________________________
N (A) = Сумма N (A1-Аn)

Предположим, что лекарство Х поморает всем, а Y помогает только при состоянии А1

Имеем:

N (A)*p (X) = A1*p (Y) + Сумма (A2-Аn)

В случае возникновения такого равенства статистические метода обработки становятся бессильными. Дело за фундаментальными исследованиями, которые позволят разделить состояние А на подгруппы. Тем не менее очевидно, что есть так называемые "гомогенные состояния" при которых эффективность или бесполезность лечения легко проследить на мылых выборках (гипотиреоз или скажем пролактинома), тогда как Т2DM точно относится к "гетерогенным состояниям".

[Alexei]

Спасибо, Александр, за мысли и мотивацию к размышлению. Хотя я не очень понял последний абзац, Z и (1-n), попробую изложить свои размышления на том же простом примере - безопасность автомобиля.

Здесь то же можно выделить группы: ДТП на низкой скорости, на средней и на высокой. Наверное, в первом и третьем случае роль ремней безопасности будет иметь меньшее значение, но не известно на какой скорости произойдет столкновение, а результаты будут разные - важно как отбирали случаи и что считали, результаты будут от 0 до 30%. Ну, очевидно...

В то же время русские люди категорически не любят пристегиваться - это у всех вызывает затруднение в перемещении по салону, вызывает чувство неуверенности в своей безопасности, однако, + непозволяет ощущать себя крутым водителем. Так вот такие сторонники объясняют все так (патогенетически) - "лучше я сразу вылечу из машины, чем буду в ней кувыркаться или меня там зажмет". Кто получит больше травм кто пристегнулся или кто сразу вылетел?

Да, но ведь даже при одних и тех же условиях, в одной машине, Петров (водитель) даже не получил синяка, а Сидоров (пассажир) свернул шею и умер. Недавно был такой пример. Почему?

Но ведь нам мало - как быть с подушками безопасности?

Конечно, фундаментальные исследования помогают выбирать направление деятельности, но без проверки их использовать не желательно.

[Alexei]

По поводу пневмонии у меня такие размышления. Например, есть 10 больных с температурой, одышкой, кашлем и затемнением на рентгенограмме. В соответствии с данными научных исследований я назначаю ВСЕМ антибиотик, перекрывающий наиболее вероятных возбудителей. Ну и беру мокроту на повев. Через пять дней 9 из 10 имеет нормальную температуру и только один продолжает лихорадить. Если я буду назначать АБ по результатам посева, то он будет готов только через 3-5-10 дней, и у меня уже часть больных потяжелеет, но все равно, по результатам посева 9 из 10 будет получать то же лечение. Зачем ждать? Я буду действовать точно и узко, но летальность будет выше.

Антибиотик можно не назначать там, где, несмотря на патофизиологические представления, эффективность его низкая, т.е. 9 из 10 выздоровеет итак, например, при остром бронхите.

[alex_md]

Да, действительно большинство случаев пневмонии лечатся эмпирически без определения возбудителя. Кстати, посев мокроты совершенно бесполезен и его проведение не рекомендовано. При пневмонии существует только 2 надежных способа выявления возбудителя, которые применяются в клинической практике.

1. Бронхоскопия с так называемой PSB (protected specimen brush). Это когда через специальный канал в бронхоскопе вводится инструмент, который раскрывается только в нужном сегменте и снова убирается. Если количество культут более 1000, это считается диагностически значимым. Метод инвазивный и показал преимущества перед эмпирической терапией у пациентов на ИВЛ (Fagon etc) и по данным некоторых авторов с тяжелыми структурными заболеваниями легких (бронхоэктазы, CF).
2. Blood culture. Если при пневмонии есть септицемия, то ее можно выявить при посеве крови. Чувствительность очень низкая, тем не менее специфичность очень высока. Рост как правило наблюдается через 24-36 часов.

Анализ мокроты остается актульным для диагностики туберкулеза и пневмоцистной пневмонии.

[Alexei]

"Кстати, посев мокроты совершенно бесполезен и его проведение не рекомендовано."

Но ведь такой вывод можно получить только в ходе проведения специально организованных исследований (например, сравнения результатов посева и PSB).

Рассуждая на досуге, можно подумать, что раз в легких есть воспаление, то в мокроте должны быть этиологические микробы и получать при посеве флору крупных бронхов и рта, соответственно, ложные результаты и назначать неверное лечение. Попробовать найти истину можно в ходе специальных дорогих экспериментов (например, сравнивать результаты посева и PSB). Чтобы результаты можно было перенести на популяцию, больные должны быть отобраны правильно и отражать общую совокупность. Это же и есть принципы EBM.

[Alexei]

Вот такая у меня созрела мысль для сторонников "не вероятностного" подхода. Как Вы предлагаете определить, что именно Иванову точно поможет аспирин, Сидорову он точно НЕ поможет, а у Петрова точно разовьются побочные эффекты.

Если такие методы будут существовать, то у нас будет на 100% эффективная, на 100% безопасная медицина.

[bill]

А это как я понимаю сочетание многофакторного анализа с таксонометрией.
Вполне вероятно можно будет получить конечно не 100%.

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Dr. Vad!
Мы ушли несколько в сторону от обсуждаемой темы. Но раз Вы коснулись сепсиса, выскажу свои соображения. При сугубо «вероятностных» назначениях и при сепсисе растет вероятность (простите за тавтологию) не попасть в процент. Все более ускоренными темпами появляются резистентные, полирезистентные штаммы патогенных бактерий, наблюдается неуклонные рост сепсисов не бактериальной этиологии. В связи с этим вопрос. При сепсисе (как и при многих других патологиях), возможно, не менее важной, чем антибактериальная терапия задачей является детоксикация. Умирают не от количества микробов, а количества микробных токсинов. Не говоря уж о том, что детоксикация способствует «оживлению» и самого организм в борьбе с инфекцией и может быть показана при сепсисе любой этиологии.
И что? Много Вам известно действительно крупномасштабных, хорошо финансируемых начинаний по разработке эффективных методов детоксикаций? Что поделаешь: методы детоксикации в сферу интересов фармбизнеса не входят.
P.S. Ещё раз хочу напомнить основные дискуссионные соображения, которые инициировали этот разговор. Усреднение статистические испытания целого ряда (но, не всех!) лекарственных препаратов полезны, порой необходимы. Но они не должны единолично доминировать на практике и в сознании, превращаясь в идеологию – в научную (?!), доказательную медицину.

[Straus]

Сообщение от Alexei

Вот такая у меня созрела мысль для сторонников "не вероятностного" подхода. Как Вы предлагаете определить, что именно Иванову точно поможет аспирин, Сидорову он точно НЕ поможет, а у Петрова точно разовьются побочные эффекты.

Если такие методы будут существовать, то у нас будет на 100% эффективная, на 100% безопасная медицина.

Ну, например, начать с простого: провести агрегатометрию и выделить аспиринорезистентных по данным тестов и посмотреть в динамике на конечные точки у них и чуствительных. Параллельно можно одновременно посмотреть на эффект, скажем, плавикса у тех же товарищей. Может окажется, что аспиринорезистентность больше лабораторный феномен, чем показатель, влияющий на прогноз, или плавикс имеет преимущество лишь у аспиринорезистентных. Т.е. в терминологии alexа разделим состояние А на подгруппы. Наверняка, если говорить об аспирине, подгрупп можно выделить гораздо больше, чем я назвал. Может уже есть предположения по генотипу и т.д.

[bill]

Во... таксон, правда по одному параметру.
А если их будет много.... и все в анализе?

[alex_md]

Данный по резистентности к аспирину уже имиеются. По данным разных авторов до 27% в популяции имеют резистентность к аспирину.

ESC Congress 2003: Abstracts 2007, 2008. Presented Sept. 1, 2003