Пациентка 26 лет, нефрокальциноз, низкий ПТГ

[medstep]

Коллеги, прошу помощи в диагностике пациентки!

26 лет. Рост 167 см, вес 60 кг. АД 110/80 мм рт ст. ЧСС 80/мин.
М.ц. регулярный, 4 года назад нормальная беременность и роды.
Жалобы: легкая дрожь рук, спазмы мышц кистей, онемение нижних конечностей (жалобы не очень выраженные, присутствуют несколько лет).
6 месяцев назад при профилактическом осмотре на УЗИ обнаружен нефрокальциноз мозгового вещества почек (затем подтвержден на КТ).
Другие внутренние органы на КТ и УЗИ без особенностей.
ДЕКСА - предплечье T-score -1,8, позвоночник T-score -1,1, бедро T-score -0,5.
02/2018. ОАК норма, кальций общий 2,1 (2,15-2,5), ПТГ 5,6 (15-65), ТТГ 2,9, свТ4 17 (10-22), сыв. железо 11 (6-25), креатинин 88, кальций в сут. моче 4,025 (2,5-7,5).
05/2018. кальций общий 2,04 (2,17-2,54), кальций ион. 1,17 (1,13-1,31), ПТГ 11,2 (8-51), фосфор 1,27 (0,8-1,4), креатинин 68, 25-ОН-Вит Д 42 (30-50).
Диурез 2,5 л. Креатинин в суточной моче 12667 (97-177).
06/2018. кальций общий 2,33 (2,17-2,54), кальций ион. 1,22 (1,13-1,31), натрий 140 (136-146), К 3,77 (3,5-5,0), фосфор 1,37 (0,81-1,45).
07/2018. кальций общий 2,18 (2,15-2,55), кальций ион. 0,93 (0,95-1,2), общий белок 73,6 (66-87), ПТГ 16 (15-65), натрий 139 (136-145), калий 4,57 (3,3-5,1).
На протяжении 6 месяцев наблюдения пациентка медикаментозного лечения не получала.
Вопросы.
1) Есть основания подозревать у пациентки гипопаратиреоз (низкий ПТГ + низкий кальций)?
2) Как дальше вести пациентку (диагностика/лечение)?
Заранее благодарю за ответы.

[Samitin]

Магний не известен?
А подозревать - отчего бы и нет, оснований - во все поля...

Насколько я смог продраться сквозь отсутствующие единицы измерения, суточная экскреция кальция равна ~470 мг (желательно <300), кальций-фосфатное произведение (правда, с некорректированным кальцием) - примерно 36 (д.б. менее 55).

Кальцитриол и кальций?

Турецкие товарищи [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] случай описывали.

[camelot]

Кроме того, причин для нефрокальциноза полно не эндокринологических. Как пациентка к Вам попала? Ее первоначальные жалобы? Ваш случай-как раз "гиперкальциурия без гиперкальциемии".

Hypercalciuria without hypercalcemia — The following conditions can cause nephrocalcinosis in association with hypercalciuria without hypercalcemia:

●Distal renal tubular acidosis

●Medullary sponge kidney

●Neonatal nephrocalcinosis and loop diuretics

●Inherited tubulopathies

●Chronic hypokalemia

●Beta thalassemia

[medstep]

Коллеги, спасибо за ответы!

Пациентка была направлена ко мне от уролога, жалоб при обнаружении нефрокальциноза не предъявляла. Уролог назначил диету с ограничением кальция.
Магний известен. Исследовался 2 раза, Mg 0,77 mmol/l (0,62-0,94), Mg 0,84 (0,66-1,07).
Как понимаю (перешел по ссылке выше), у турецких товарищей нефокальциноз был побочным эффектом от лечения, а не впервые выявленный нефрокальциноз, как в этом случае.
Д-р Самитин, Вы предлагаете в этой ситуации назначить пациентке кальцитриол и кальций?

[Samitin]

Пока не предлагаю, просто пытаюсь вслух думать. Вы правы в том, что чаще всего нефрокальциноз на фоне гипопаратиреоза рассматривается как осложнение терапии кальцием и высокими дозами витамина D (хотя кальцификация базальных ганглиев, кажется, была описана и вне терапии). В данном случае как-то не очень подходит.

С другой стороны, бывает такая вещь, как обусловленная (в т.ч. спорадической) стимулирующей мутацией в гене CaSR аутосомно-доминантная гипокальцемия, которая биохимически вполне сходит за первичный идиопатический гипопаратиреоз, частенько является бессимтомной/малосимптомной и выявляется во взрослом состоянии при случайном (в тех степях, где это - рутина) определении кальция. Даёт как раз гиперкальциурию без гиперкальцемии. В таком случае с кальцием и D нужно быть крайцне осторожным, т.к. гиперкальциурия и кальциноз могут усугубиться. Тиазидные диуретики, вроде бы, могут быть использованы (снижают экскрецию кальция, соответственно, повышая кальцемию). А бессимптомных пациентов можно и не лечить.

Описан и первичный гипопара, сочетающийся в рамках полигландулярного синдрома с продукцией антител к CaSR, обладающих стимулирующим действием.
Да и мутации CaSR при первичном гипопара были описаны... И тоже - гиперкальциурия без гиперкальцемии.

Сложно. Подождём еще мнений.

[Samitin]

С третьей стороны, зачем ломать голову - генетическое исследование при изолированном гипопаратиреозе всё равно желательно.
Если отталкиваться от выжимки из европейских рекомендаций (Eur J Endocrinol. 2015; 173(2):G1-20):

• Consider a diagnosis of chronic hypoparathyroidism (HypoPT) in a patient with hypocalcemia and inappropriately low parathyroid hormone (PTH) levels.
• Consider genetic testing and/or family screening in a patient with HypoPT of unknown etiology.
• Treatment targeted to maintain serum calcium level (albumin adjusted total calcium or ionized calcium) in the lower part or slightly below the lower limit of the reference range (target range) is suggested, with patients being free of symptoms or signs of hypocalcemia.
• Treat patients with chronic HypoPT with symptoms of hypocalcemia and/or an albumin adjusted serum calcium level <2.0 mmol/L (<8.0 mg/dL/ionized serum calcium levels [S-Ca 2] <1.00 mmol/L).
• Offer treatment to asymptomatic patients with chronic HypoPT and an albumin adjusted calcium level between 2.0 mmol/L (8.0 mg/dL/S-Ca 2+ 1.00 mmol/L) and the lower limit of the reference range in order to assess whether this may improve their well-being.
• Use activated vitamin D analogues plus calcium supplements in divided doses as the primary therapy.
• If activated vitamin D analogues are not available, treat with calciferol (preferentially cholecalciferol).
• Titrate activated vitamin D analogues or cholecalciferol in such a manner that patients are without symptoms of hypocalcemia and serum calcium levels are maintained within the target range.
• Provide vitamin D supplementations in a daily dose of 400–800 IU to patients treated with activated vitamin D analogues.
• In a patient with hypercalciuria, consider a reduction in calcium intake, a sodium-restricted diet, and/or treatment with a thiazide diuretic.
• In a patient with renal stones, evaluate renal stone risk factors and management according to relevant international guidelines.
• In a patient with hyperphosphatemia and/or an elevated calcium-phosphate product, consider dietary interventions and/or adjustment of treatment with calcium and vitamin D analogues.
• In a patient with hypomagnesemia, consider measures that may increase serum magnesium levels.
• The routine use of replacement therapy with PTH or PTH analogues is not recommended.

Где бы ещё найти ту генетику в свободном доступе. Правда, можно родственников пообследовать.

[medstep]

Д-р Самитин, большое спасибо за участие в моем случае. Очень помогаете.
Кстати, у пациентки есть небольшая положительная динамика в лабораторных показателях после ограничения в диете кальция и соли (по рекомендации уролога). Примерно с конца мая пациентка придерживается этой диеты.
Сейчас у нее как раз кальций балансирует на нижней границе нормы, это же цель лечения гипопара. То есть пока обойдемся без кальцитриола, кальция и вит Д..?
Интересен момент с назначением тиазидного диуретика. Какой препарат обычно (из опыта) назначается и в какой первоначальной дозе?
Получается, у моей пациентки гипопара + сочетанная ренальная патология?
Имеет ли смысл искать генетику, это сможет как-то помочь в тактике ведения пациентки?

[Samitin]

В тактике ведения генетика вряд ли сильно поможет; это больше для подтверждения своих гениальных прозрений и для расчёсывания чувства собственной важности. Ну или вдруг новая мутация попадётся - будет интересно тем, кто их коллекционирует. Попробуйте поискать в сети - м.б., какие-нибудь центры в ЕС нахаляву могут сделать.

Кроме того, бывает и [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]:

Up to 20% of patients with clinically typical autosomal dominant hypoparathyroidism may also lack demonstrable CASR mutations.

Другой вопрос, что хотелось бы посмотреть кальций/ПТГ/кальциурию у родственников - опять же, чтобы хоть как-то убедиться в характере процесса. Может быть, там полсемьи нуждается в гипотиазиде...

Что касается собственно лечебных мероприятий, суть приблизительно такова ([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]):

PTH is low or even undetectable in patients with activating CASR mutations. This leads to impaired PTH-dependent renal 1-alpha-hydroxylation of 25-OH-vitamin D3 and thus to reduced formation of 1,25-dihydroxyvitamin D3. We therefore prefer the use of either calcitriol or alfacalcidol. Raising serum calcium by vitamin D3 and calcium supplementation inevitably aggravates hypercalciuria in patients with activating CASR mutations (97, 98, 100, 102). There is considerablе phenotypic variation (95, 98) and tissue calcifications were similar in ADH patients with and without hypercalciuria (100) or in patients with or without vitamin D and calcium therapy in a large kindred (98).
There is, however, general consensus, that therapy with vitamin D and calcium should be given cautiously and only in the amount necessary to reduce symptoms to an acceptable level and to prevent severe complications such as seizures and cardiac arrhythmias.

Treatment with hydrochlorothiazide (HCT) has been reported to reduce urinary calcium excretion in patients with ADH (106) and BS type 5 (29, 96, 103). The doses given ranged from 0.5 mg/kg/day in young adults (96) to 5 mg/kg/day in infants (106). HCT treatment, however, is not always successful (95). Its effectiveness seems to decline over time (29) and common side effects like hypokalemia limit its use (29). In patients, where hypercalciuria is an issue, HCT is worth a trial.

В АпТуДейте образца 2013 года есть слова о том, что гипотиазид в дозе 25-100 мг/сут назначется при приближении экскреции кальция к 250 мг/сут (у пациентки я во втором посте насчитал, кажется, 470).

Поэтому гипотиазид выглядит логичным шагом первой очереди, доза, вероятно, определяется артериальным давлением, диуретическим эффектом и контролем кальция крови и мочи. Кальцитроиол в микродозах, наверное, можно попытаться рассмотреть в качестве следующего шага при наличии симптомов, но об этом лучше думать по факту.
В отношении кальция не возьмусь сказать, относится ли слово "ограничение" к дополнительно принимаемому препарату или к необходимости снижать пищевое поступление. Надеюсь всё же на первый вариант.

ПТГ нам недоступен, хотя по ту сторону лужи имеется. Долгожданных кальцийлитков пока, кажется, тоже в волнах не видно.

Надеюсь, кто-то из более умных коллег сможет внести больше ясности.

[camelot]

Василий, спасибо, за сообщение о мутации CASR. Для меня было неожиданным, что она может быть при низко-нормальном ПТГ и бессимптомной. Вот теперь сокрушаюсь- наверное, пропустила ее у пациента.

[medstep]

Василий, спасибо за внесение ясности в этот случай! Двигаюсь в сторону назначения гипотиазида. С кальцитриолом пока подождем. Попробую добраться до родственников и посмотреть ПТГ/кальций/кальциурию.
Пациентка никогда не получала препараты кальция или Вит Д. Уролог ограничил пищевое поступление кальция.