Продолжение 2.
Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) – наследственное заболевание, характеризующееся патологическим удлинением интервала QT на ЭКГ покоя (QTc > 460 мс у женщин и QTc > 440 мс у мужчин), синкопальными состояниями и высоким риском ВСС вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт («torsades de pointes»).
Существует несколько классификаций LQTS – по механизму наследования и сопутствующим клиническим проявлениям выделяют 2 типа синдрома: 1 тип - синдром Романо-Уорда (RWS), обусловлен мутациями в 12-ти различных генах, передается аутосомно-доминантным путем. 2 тип - синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (JLNS), обусловлен мутациями в 2-х генах, передается аутосомно-рецессивным путем. Является причиной приблизительно 1% всех случаев врожденной глухонемоты. Врожденная глухота является обязательным отличительным признаком, она двусторонняя, перцепторного типа, не затрагивает низкий звуковой спектр. Возникает вследствие потери функции Кортиева органа, из-за критического снижения количества ионов калия в омывающей его жидкости. LQTS обнаружен во всех этнических группах. Врожденный синдром LQT встречается с частотой 1-2:10000 и обуславливает около 3000 летальных исходов ежегодно. Первый тип синдрома (RWS) встречается чаще - 1:5000-7000, второй тип (JLNS) реже 1,6-6:1000000, однако в Дании встречаемость его значительно выше 1:200 000.
В зависимости от клинического варианта течения LQTS выделяют:
1. изолированное удлинение интервала QT (40%);
2. синкопе с удлинением интервала QT (38%);
3. синкопе без удлинения интервала QT (11%);
4. скрытая форма – «немое», латентное течение (11%), которая предполагает наличие высокого риска синкопе и ВСС без каких либо очевидных фенотипических проявлений заболевания. Последний можно с высокой вероятностью диагностировать только ретроспективно, после внезапной смерти родственников пробанда, считавшихся ранее практически здоровыми.
У мужчин заболевание протекает в более острой и злокачественной форме, что характерно для всех возрастных групп и, особенно, для подростков. Риск развития синкопе и ВСС у женщин возрастает к периоду полового созревания. LQTS развивается вследствие мутаций в 13 генах, на основании чего выделяют 13 генотипов синдрома LQT. На первые 3 генотипа приходится 65% случаев. Это мутации в 6-ти генах калиевых каналов (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5), 2-х генах натриевых каналов (SCN5A, SCN4B), 1-ом гене кальциевых каналов (CACNA1C) и 4-х генах специфических связывающих и строительных белков (AKAP9, ANK9, CAV3, SNTA1). В результате либо снижается концентрация ионов калия в клетке, либо увеличивается концентрации ионов натрия и кальция и нарушается Na/Ca обмен, что способствует увеличению длительности потенциала действия. Первый генотип синдрома (LQT1) самый распространенный и встречается в 35-50% случаев всех вариантов синдрома LQT и в 90% случаев обусловливает развитие синдрома Джервела-Ланге-Нильсона, в то время как остальные 10% связаны с пятым генотипом (LQT5). Второй генотип синдрома (LQT2) встречается в 25-40% случаев. Шестой генотип синдрома (LQT6) фенотипически сходен с LQT2, но встречается гораздо реже. Третий генотип синдрома (LQT3) встречается в 5-10% случаев. Остальные генотипы являются наиболее редкими формами и встречаются менее чем в 1,5% случаев.
Синдром Андерсена
Синдром Андерсена (или LQT7) - редкое наследственное заболевания, характеризуется периодически развивающимся гипер- и гипокалиемическим параличом, нарушениями развития скелета, дисморфическими признаками, удлиненным интервалом QT, желудочковыми аритмиями, специфическим зубцом Т и часто очень выраженным зубцом U. Синдром связан с мутациями в гене KCNJ2, кодирующем калиевые каналы типа К1. Жизнеугрожающие ЖА достаточно редки у больных с синдромом Андерсена, но, несмотря на это были описаны эпизоды внезапной смерти. Опыт лечения невелик. У молодой женщины с синдромом Андерсена и мутацией R218W в гене KCNJ2 лечение амиодароном и ацетазоламидом вызвало продолжительное улучшение кардиологических и мышечных симптомов. Периодический паралич в большинстве случаев может быть предотвращен приемом препаратов калия per os. Положительный эффект от β-адреноблокаторов у этой категории больных не доказан. Данные о положительном влиянии блокаторов кальциевых каналов в отношении аритмии также основаны на клиническом описании одного единственного случая. Сообщается об эффективности антиаритмического лечения препаратами I C класса – флекаинидом и этацизином.
Синдром Тимоти
Синдром Тимоти (или LQT8) – редкое наследственное заболевание, характеризуется удлинением интервала QT, фатальными аритмиями, синдактилией, гипогликемией, гипотермией, замедлением умственного развития, врожденными пороками сердца, иммунным дефицитом, врожденными аномалиями развития и аутизмом. Описана преходящая AВ блокада типа 2:1, возникающая вследствие увеличения длительности периода реполяризации желудочков, а не вследствие нарушения проводимости в АВ-соединении. Синдром Тимоти ассоциирован с мутациями в гене CACNA1C, кодирующем α1-субъединицу кальциевых каналов. Мутация способствует развитию внутриклеточной перегрузки ионами кальция во всех тканях.
Генетические особенности синдрома LQT
1. 2 из 5 носителей мутантных аллелей не имеют удлинения QT.
2. Пенетрантность низкая и различна у разных типов синдрома LQT1<LQT2<LQT3.
3. Пенетрантность существенно увеличивается при применении средств, удлиняющих интервал QT.
4. Бессимптомные носители патологических аллелей имеют меньший риск фатальных аритмий, но этот риск существенно повышается в случае приема лекарств, удлиняющих интервал QT. Примерно у 20% больных, имеющих вторичное удлинение QT, выявляются специфические для LQTS мутации.
5. Корреляция между генотипом и фенотипом имеется только у LQT1-LQT8.
6. Высокая генетическая гетерогенность: 13 генов, более 760 мутаций.
7. Наследуется преимущественно аутосомно-доминантным путем, а LQT1 и LQT5 еще и аутосомно-рецессивным.
8. 5-10% случаев синдрома LQT развивается вследствие спонтанных спорадических мутаций.
9. 20-25% случаев синдрома LQT являются генетически неуловимыми, что требует поиска новых причинных мутаций.
10. У ряда больных фиксируются мутации сразу в нескольких генах, что приводит к более выраженным клиническим проявлениям заболевания.
В настоящее время есть технические возможности исследования полной последовательности кодирующей части соответствующего гена.
Стратификация риска
На основании знания генотипа, пола и значении интервала QT производится стратификация риска развития синкопе, желудочковых аритмий и ВСС. Проведение теста с физической нагрузкой, который у больного с синкопальным состоянием в анамнезе провоцирует развитие полиморфной желудочковой тахикардии и/или выраженное (более 520 мс) удлинение корригированного интервала QT и альтерацию зубца Т, является дополнительным фактором, утверждающим риск развития жизнеугрожающих аритмий. Есть единичные данные, которые указывают, что тип мутации может иметь существенное значение в определении прогноза больного и может быть основанием для превентивной имплантации ИКД . Это касается мутации А341V гена KCNQ. Больные JLNS, синдромом Тимоти и другими гомозиготными синдромами, подвержены наиболее высокому риску ВСС уже в детском возрасте. У больных, реанимированных после ВСС, наиболее неблагоприятный прогноз с относительным риском повторной остановки сердца, равным 12,9. Расположение мутации в порообразующем регионе белка считается независимым генетическим фактор риска ВСС, сопоставимым с удлинением QTc>500 мс. Риск смерти у бессимптомных носителей мутаций, приводящих к развитию LQT1, максимален в молодом возрасте.
Важно - интервалы QT и QTc измеряются только вручную!
Калькулятор для подсчета корригированного QTc:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]