[VitushaQ]

Уважаемые коллеги, сегодня начну рассказывать (раз в неделю) об одном природном соединении обладающем целым спектром противоопухолевой активности. Вынужден его называть Х-веществом, потому что в своем обычном состоянии это яд. У него есть соединение, в котором токсические проявления многократно снижаются, и тогда проявляется выраженная противоопухолевая активность, доказанные проявления, которой и буду перечислять.

1. Х-соединение активирует "рецепторы смерти" (RD) раковой клетки.

Подробней: У млекопитающих апоптоз часто начинается с активации так называемых "индуцирующих смерть сигнальных комплексов" на плазматической мембране. Эти комплексы образуются при взаимодействии определенных внеклеточных лигандов - например, Fas или TNF (tumor necrosis factor) с белками семейства рецепторов фактора некроза опухолей ( TNFR ) [ Oleinick, ea 2002 ] на клеточной мембране, называемых "рецепторами смерти". При связывании лигандов они активируют каспазу-8 , образуя индуцирующий смерть сигнальный комплекс, содержащий "рецептор смерти", адаптеры TRADD (TNFR1-associated protein with death domain) или FADD (Fas-associated protein with death domain) и профермент каспазы-8 [ Salvesen, ea 1999 ]. Активированная каспаза-8 высвобождается в цитоплазму и там инициирует протеазный каскад, активирующий эффекторные каспазы - в частности каспазу-3 [ Hirata, ea 1998 ], которая служит точкой пересечения рецепторного и митохондриального путей активации каспаз [Earnshaw, ea 1999 ].
Рецепторы смерти имеют прямую связь с механизмом апоптоза. Сигналы выживания от окружения клетки и от внутренних сенсоров контролирующих целостность клетки нормально поддерживают механизм апоптоза в состоянии готовности. В случае, если клетка теряет контакт с окружением или в ней происходит невосстановимое внутреннее повреждение, клетка входит в апоптоз. Клетки, которые одновременно получают конфликтующие сигналы о продолжении или прекращении цикла деления также переходят в апоптоз [ Evan ea 1998 ].
У млекопитающих выработался еще и другой механизм, который позволяет активно "приказать" отдельной клетке саморазрушиться. Этот тип " инструктивного" апоптоза особенно важен в иммунной системе [ Boise ea 1996 ]. Рецепторы смерти - поверхностные рецепторы клетки, которые передают апоптические сигналы инициируемые специфическими " лигандами смерти " - играют главную роль в "инструктивном" апоптозе. Эти рецепторы могут активировать стимулирующие смерть каспазы за время порядка секунд с момента связывания лигандов, вызывая апоптическое разрушение клетки в течение часов.
Рецепторы смерти принадлежат к суперсемейству фактора некроза опухолей (TNF) , и все они имеют сходные внеклеточные домены богатые цистеином [ Smith ea 1995 ]. Рецепторы смерти содержат вдобавок гомологичную цитоплазматическую последовательность, называемую домен смерти [ Tartaglia ea 1993 , Nagata ea 1997 ].
Весьма обоснованно с рецепторами смерти и их лигандов (повышение их стабильности, растворимости и периода полувыведения) связывают новые возможности в терапии онкологических заболеваний, а также преодоление резистентности опухолевых клеток.