Clopidogrel + PPI [Архив] - медицинский форум

Yariko

18.09.2009, 21:56

К нам в клинику зашел представитель производителя и принес информацию об изменении европейской инструкции к клопидогрелю:
Да простят мне мой вольный перевод с немецкого:
"Клопидогрель метаболизируется, по крайней мере частично, цитохромом P450 2C19. Компания Bristol-Myers Squibb внесла изменения в инстурукцию к клопедогрелю: не рекомендуется назначение вместе с клопидогрелем препаратов ингибирующих цитохромом P450 2C19, в первую очередь ингибиторов протоновой помпы (кроме как, по абсолютным показаниям). Компания Bristol-Myers Squibb проводит в настоящий момент клинические исследования для оценки влияния ингибиторов протоновой помпы, равно как и полиморфизмов в гене цитохрома P450 2C19 на активность клопидогреля.

Боян? :) боян.
A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel
David N. Juurlink MD PhD, Tara Gomes MHSc, Dennis T. Ko MD MSc, Paul E. Szmitko MD, Peter C. Austin PhD, Jack V. Tu MD PhD, David A. Henry MD, Alex Kopp BA, Muhammad M. Mamdani PharmD MPH published at [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] on January 28, 2009
Clopidogrel is a prodrug that is converted in the liver to an active thiol metabolite, which irreversibly inhibits the platelet P2Y12 adenosine diphosphate receptor.6,7 This bioactivation is mediated by hepatic cytochrome P450 isoenzymes, with cytochrome P450 2C19 playing a major role.8 The activity of cytochrome P450 2C19 dramatically influences the antiplatelet effect of clopidogrel. Patients with loss-of-function polymorphisms have lower levels of the active metabolite of clopidogrel, diminished platelet inhibition during clopidogrel treatment and an increased risk of cardiovascular events relative to those without such polymorphisms.
Given the important role of cytochrome P450 2C19 in the bioactivation of clopidogrel, drugs that inhibit this enzyme may reduce the antiplatelet effect of clopidogrel. Proton pump inhibitors are among the most widely prescribed medications worldwide, with more than 12.4 million prescriptions issued
in Canada in 2004. Emerging evidence suggests that some proton pump inhibitors can inhibit cytochrome P450 2C19, possibly altering clopidogrel’s pharmacokinetics and potentially leading to an increased risk of adverse cardiac outcomes. Это то, что первое подвернулось под руку. Рекомендую поискать в интересных ссылках, там много статей про клопидогрел.
Вот еще Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome

P. Michael Ho; Thomas M. Maddox; Li Wang; et al.
JAMA. 2009;301(9):937-944 (doi:10.1001/jama.2009.261)
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

rodrn

18.09.2009, 22:16

Yariko

18.09.2009, 22:22

Тогда вся EBM - боян, потому что о ней уже писали в PubMede? :)

Уважаемый Dr. имел в виду, что этот вопрос уже обсуждался на данном форуме.
В предыдущей ветке все (или почти все) пели сочитанию клопидогрель PPI дифирамбы, в то время как производитель настроен более осторожно. Вам нужно на форуме, вот, что поновее на форуме [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Производитель и должен быть насторожен. PhV бдит в нормальных компаниях

rodrn

18.09.2009, 22:26

Ни слова о P450 2C19 и об изменении в инструкции. :)

Yariko

18.09.2009, 22:31

Ни слова о P450 2C19 и об изменении в инструкции. :) потому что public statement вышел то ли 29, то 30 мая, а последний пост в теме от 15 мая.
Про цитохром было здесь ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

rodrn

18.09.2009, 22:41

Именно :)

Повлиял ли statement как-то на тактику коллег?

LupusDoc

18.09.2009, 23:53

In situations in which both clopidogrel and a PPI are indicated, pantoprazole should be used since it is the PPI least likely to interact with clopidogrel.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Yariko

19.09.2009, 00:34

А как Вы думаете, зная о результатах многочисленных исследований, изменят ли врачи тактику только на основании факта появления предупреждения в инструкции?
А также, следует или не следует добавлять IPP к двойной антиагрегантной терапией после PCI у пациентов с риском ЖКК при условии, что в отличие от Европы прасугрел в России еще не зарегистрирован?
По сути это вопрос о том, чего бояться больше больших кровотечений или тромбозов, которого коснулись в майской теме [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Кстати, опрос интервенционных кардиологов из крупных российских центров показал, что почти 50% респондентов считают большие кровотечения, требующие переливаний, столь же значимыми, как и ИМ. А вопрос резистентность к клопидогрелу беспокоит лишь половину интервенционных и пятую часть клинических кардиологов.
Да, и как Вы относитесь к результатам суб-анализа TRITON-TIMI , где не было различий между группами с PPI и без PPI, а также между разными PPI?

да, кстати, про пантопрозол было в моей ссылке в посте 13 ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
In a stratified analysis, pantoprazole, which does not inhibit cytochrome P450 2C19, had no association with readmission for myocardial infarction (adjusted OR 1.02, 95% CI 0.70–1.47).

Strix

19.09.2009, 13:58

Есть еще один вопрос, пока, насколько мне известно, не исследованный. Как влияет отмена ИПП (или переход на пантопразол) со снятием ингибирования CYP2C19 на риск кровотечений в результате относительного повышения образования активного метаболита. Конечно, вероятность влияния невелика, ведь дозировка Плавикса не индивидуальна... но небольшое сомнение остается - ведь у цитохромов есть склонность к некоторой реактивной "гиперфункции" в течение двух недель после снятия сильного ингибирования.

P.S. Запутанно выразился, поэтому повторю.
Отмена ингибитора системы цитохромов не только вызывает нормализацию ее функции, но и некоторую гиперактивность в течение определенного времени (обычно неделя-две уходит на нормализацию, в зависимости от времени полувыведения препарата, и около двух - на гиперфункцию, в связи с его повышенной перед этим экспрессией в ответ на ингибирование), что в свете метаболизма клопидогрела несет возможный риск кровотечений (так как его действие связано с образованием активного метаболита). Ученым еще только предстоит исследовать это любопытное явление (с) :tomato:

Gilarov

20.09.2009, 11:54

В предыдущей ветке все (или почти все) пели сочитанию клопидогрель PPI дифирамбы, в то время как производитель настроен более осторожно.Производитель стал более осторожен буквально вчера. До того дифирамбы этому сочетанию пели практически все, как под оркестр, так и а капелло. Иначе откуда бы взялись данные ретроспективного исследования на 14000 пациентах, обнародованные на АНА 2008.
Заметим себе, что производитель не запретил, а не рекомендовал совместное использование препаратов, пока он (производитель) проведет исследования. У нас ситуация разрешилась проще. ММА не включила в очередной тендер омез и мы автоматически перешли на ранитидин:ae:.

LupusDoc

20.09.2009, 13:02

The current findings do not support the need to avoid concomitant use of PPIs, when clinically indicated, in patients receiving clopidogrel or prasugrel. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](09)61525-7

The present findings suggest the preferential use of pantoprazole compared with omeprazole in patients receiving clopidogrel to avoid any potential negative interaction with CYP2C19.[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](09)02196-2

raden

22.09.2009, 00:43

почему бы не использовать дешевые и сердитые Н2- гистаминоблокаторы?
есть доказательства эффективности в сочетании с аспирином, нет предпосылок взаимодействия с плавиксом
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] anel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum

KMN

22.09.2009, 09:28

почему бы не использовать дешевые и сердитые Н2- гистаминоблокаторы?
есть доказательства эффективности в сочетании с аспирином, нет предпосылок взаимодействия с плавиксом
Может потому что они сильно уступают блокаторам протонной помпы.

raden

22.09.2009, 12:20

Может потому что они сильно уступают блокаторам протонной помпы.

Вы знаете исследования, подтверждающие это? И насколько сильно?
В такой,например, группе пациентов,[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] anel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum совсем не уступают.

Gilarov

22.09.2009, 14:19

PPI эффективнее (при сочетании с аспирином).

rodrn

22.09.2009, 16:04

Присоединяюсь к просьбе Raden'а, подкрепить Ваши утверждения ссылками. И насколько лучше? В каких ситуациях "сойдет" и Н2 блокатор, а в каких нужен именно PPI?

Gilarov

22.09.2009, 20:08

Н2 блокатор сойдет в любой ситуации, а то, что РРI лучше - например, здесь: Lanas A. et al. Am J Gastroenterol. 2007; 102(3):507-15
METHODS: This case–control study matched 2,777 consecutive patients with upper GI peptic ulcer bleeding (UGIB) (confirmed by endoscopy) with 5,532 controls (2:1). Adjusted relative risks (RR) of UGIB are reported.
RESULTS: Proton pump inhibitors (PPIs) (RR 0.33, 95% confidence interval [CI] 0.27–0.39), H2-receptor antagonists (H2-RAs) (RR 0.65, 95% CI 0.50–0.85), and nitrates (RR 0.52, 95% CI 0.38–0.70) reduced UGIB risk. PPI use was associated with greater reductions among both traditional NSAID (RR 0.13, 95% CI 0.09–0.19 vs RR 0.30, 95% CI 0.17–0.53 with H2-RAs; RR 0.48, 95% CI 0.19–1.24 with nitrates) and low-dose aspirin users (RR 0.32, 95% CI 0.22–0.51 vs RR 0.40, 95% CI 0.19–0.73 with H2-RA; RR 0.69, 95% CI 0.36–1.04 with nitrates), and among patients taking clopidogrel (RR 0.19, 95% CI 0.07–0.49). For patients taking anticoagulants, use of nitrates, H2-RA, or PPIs was not associated with a significant effect on UGIB risk.

LupusDoc

22.09.2009, 20:38

Наиболее свежий трайл из известных мне под чудным названием FAMOUS: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](09)61246-0

А сравнительных трайлов ИПП и Н2-блокеров вообще кот наплакал...

raden

22.09.2009, 20:59

METHODS: This case–control study .
это, все- таки, не самое достоверное, что может быть. Кстати, как и анализ подгрупп в трайле TRITON, где PPI не влияют на плавикс.
Очевидно, что фамотидин эффективен, и, не так уж много, наверное, кровотечений будет предотвращено предпочтением PPI. А с плавиксом и PPI все равно больших РКИ нет, а небольшие, по моему,должны настораживать
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] anel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum

Gilarov

22.09.2009, 21:03

Вы наверное меня неправильно поняли, коллега raden... Я вовсе не ставлю своей целью переместить Вас в стан адептов РРI. Просто, достоверней ничего нет. Не убедил, так не убедил. Я только не очень понимаю, почему небольшие исследования с плавиксом убедительнее больших с омепразолом. :)

raden

22.09.2009, 21:22

Просто за недействующий плавикс страшнее, чем за неназначенный вместо фамотидина омепразол.
Кстати, приезжал к нам проф. J. Gerber из Йельского университета- уже давно они не пользуют никакие PPI в сочетании с плавиксом. Но это конечно, не аргумент, этот проф (как и Браунвальд) даже не знает, что такое ивабрадин ))

Yariko

22.09.2009, 21:35

А зачем именно H2- антагонисты, когда есть пантопразол, метаболизм которого не связан с P450 2C19, и рабепразол, который в наименьшей степени метаболизируется с участием P450 2C19. Правда, для последнего нет исследований, но для пантопразола они есть, хотя дизайн и подвергается критике

Gilarov

22.09.2009, 21:36

Ну, пугаться, ИМХО, не стоит. На смену плавиксу идет прасугрель и что особенно приятно, трикагрелор, которому цитохромы вовсе не нужны.

rodrn

22.09.2009, 21:37

Gilarov

22.09.2009, 21:47

правильно прасугрел и тикагрелор
Интересно, почему "клопидогрель", но "прасугрел"?
С тикагрелором - очепятка.

Gilarov

22.09.2009, 21:49

Вы привели пример, показывающий, что PPI достоверно лучше, не так ли?
Ловлю Вас на слове. Докажите, плиз, что "RR 0.13, 95% CI 0.09–0.19 with PPI" статистически достоверно отличается от "RR 0.30, 95% CI 0.17–0.53 with H2-RAs"
Мамой клянусь, да.:ad:
По сабжу: Если не лень, посчитайте NNT. У PPI получится меньше.

Yariko

22.09.2009, 21:49

правильно клопидогрел, а не клопидогрель

Gilarov

22.09.2009, 21:52

Юнон, а как правильно, "абляция" или "аблация"?

Yariko

22.09.2009, 21:54

Вы ошибаетесь, официально он зарегистрирован в РФ как клопидогрел, просто клопидогрель - это распространенная ошибка

Yariko

22.09.2009, 21:56

Юнон, а как правильно, "абляция" или "аблация"?

Михаил Юрьевич, ценю Ваш юмор, но в официальных регистрационных документах и в инструкции - клопидогрел, а не клопидогрель :ae:

Gilarov

22.09.2009, 21:57

Клопидогрела бисульфат?

Yariko

22.09.2009, 22:03

Регистрационный номер: П №015542/01 от 12.04.2004
Торговое название препарата: Плавикс ®.
Международное непатентованное название: клопидогрел (clopidogrel).
Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой.
Состав
1 таблетка содержит:
Активное вещество: клопидогреля гидросульфат[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Gilarov

22.09.2009, 22:06

Во-во, и я о том же. Он клопидогрел, а в виде гидро/бисульфата превращается в клопидогрель. Вы уж там, как-то среди производителей договоритесь...
ЗЫ: С абляцией/аблацией-то как?

Yariko

22.09.2009, 22:18

ЗЫ: С абляцией/аблацией-то как? Как Вам нравится, так ему и быть, так как официальных ссылок представить не могу :ab:

Gilarov

22.09.2009, 22:22

Мне нравится "абляция". По аналогии с фибрилляцией, дистилляцией и аннигиляцией.

Yariko

22.09.2009, 22:30

кстати,
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЗИЛТ®
ZILLT®
Регистрационный номер: № ЛС-001229 от 03.02.2006.
Торговое название: ЗИЛТ
Международное непатентованное название: клопидогрел
Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Состав
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит активного вещества клопидогрела 75 мг в форме клопидогрел гидросульфата.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Gilarov

22.09.2009, 22:36

Это вовсе не кстати. Клопидогрел гидросульфат - дженерик клопидогреля гидросульфата. Выйдет китайский - будет клопидогреля бисульфатя.
И почему по ихнему он ZILLT, а по нашему - зиЛт...

Yariko

22.09.2009, 22:46

Конечно, зилт - дженерик. Но МНН, оно и для дженерика - МНН.
Плавикс перерегистрировался в июне этого года, возможно, ошибку исправили
Плавикс®
Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Плавикс®.

Международное непатентованное название: клопидогрел.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
В 1 таблетке содержится:
действующее вещество: клопидогрела гидросульфат в форме II – 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел – 75,0 мг);

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Gilarov

25.09.2009, 20:28

К вопросу о...
Clopidogrel and the Optimization of GI Events Trial ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
(COGENT — Presented at TCT 2009)
Если не стентировать, тогда - можно сочетать. Жаль спонсор обанкротился...

dav1972

27.09.2009, 19:57

Юнон, а как правильно, "абляция" или "аблация"?
Есть мнение, что это немного разные процедуры, в зависимости от конечного результата: АблАция, в этой связи, - это когда все получается хорошо! ;)
К сожалению, иногда в практике встречаются и примеры аблЯций... :ab:

Gilarov

27.09.2009, 20:14

А вот С. А. Термосесов признает только "абляции" :)

Yariko

10.10.2009, 17:34

На настоящий момент имеем
According to available literature, there are in total 22 studies reporting on clinical CV outcomes in patients receiving concomitant clopidogrel and PPI therapy:
• 8 retrospective database analyses have reported increased risk for adverse CV outcome 5-12
• 9 studies (including non-randomised prospective studies) have reported no increased risk for adverse CV outcome 13-21
• 4 prospective randomized clinical studies with CV clinical outcome data where post hoc analyses on possible clinical effect of an interaction have been conducted (TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO)2-4,22. None of these studies, comprising approximately 50,000 patients, showed an increase in CV events
• Finally, the COGENT study, the only prospective randomized assessment of clopidogrel with and without a PPI (omeprazole) on GI and CV safety outcomes, showed that patients receiving clopidogrel and a PPI had significantly fewer GI events (e.g. GI bleed) while there was no difference in CV events (CV death, non-fatal MI, coronary artery by-pass, PCI, ischaemic stroke) between patients on clopidogrel with or without omeprazole.

Yariko

28.11.2009, 01:01

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Cardiovascular Outcomes and Mortality in Patients Using Clopidogrel With Proton Pump Inhibitors After Percutaneous Coronary Intervention or Acute Coronary Syndrome
Jeremy A. Rassen ScD*, Niteesh K. Choudhry MD, PhD, Jerry Avorn MD, and Sebastian Schneeweiss MD, ScD

Background—Recent studies have raised concerns about the reduced efficacy of clopidogrel when used concurrently with proton pump inhibitors(PPIs), but those studies may have overestimated the risk.

Methods and Results—We studied the potential for increased risk of adverse cardiovascular events among users of clopidogrel with versus without concurrent use of PPIs in 3 large cohorts of patients 65 years of age, treated between 2001 and 2005. All patients had undergone percutaneous coronary intervention or had been hospitalized for acute coronary syndrome in Pennsylvania, New Jersey, or British Columbia, and subsequently had initiated treatment with clopidogrel. We recorded myocardial infarction hospitalization, death, and revascularization among PPI users and nonusers. We assessed our primary end point of myocardial infarction hospitalization or death using cohort-specific and pooled regression analyses. We entered 18 565 clopidogrel users into our analysis. On a pooled basis, 2.6% of those who also initiated a PPI versus 2.1% of PPI nonusers had a myocardial infarction hospitalization; 1.5% versus 0.9% died; and 3.4% versus 3.1% underwent revascularization. The propensity score–adjusted rate ratio for the primary end point of myocardial infarction or death was 1.22 (95% confidence interval, 0.99 to 1.51); for death, 1.20 (95% confidence interval, 0.84 to 1.70); and for revascularization, 0.97 (95% confidence interval, 0.79 to 1.21). Matched analyses generally yielded similar results.

Conclusions—Although point estimates indicated a slightly increased risk of myocardial infarction hospitalization or death in older patients initiating both clopidogrel and a PPI, we did not observe conclusive evidence of a clopidogrel-PPI interaction of major clinical relevance. Our data suggest that if this effect exists, it is unlikely to exceed a 20% risk increase.

KMN

28.11.2009, 12:28

Yariko

29.11.2009, 17:08

Уважаемая Khomitskaya. Как Вы думаете, разумно ли для уменьшения риска острых тромбозов после PCI, у больных получающих клопи+PPI, шире использовать блокаторы 2b/3a или принимать увеличенную дозу клопи (150мг)? Уважаемый КМN, если не возражаете, я выскажу не свое мнение, а приведу ряд данных как информацию к размышлению.
Clopidogrel 150 mg/day to Overcome Low Responsiveness in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention: Results From the VASP-02 (Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein-02) Randomized Study
Boris Aleil MD, PhD, †, Laurent Jacquemin MD‡, Fabien De Poli MD§, Michel Zaehringer MD†, Jean-Philippe Collet MD PhD, Gilles Montalescot MD, PhD, Jean-Pierre Cazenave MD, PhD, Marie-Claude Dickele MD§, Jean-Pierre Monassier MD, FESC‡ and Christian Gachet MD, PhD, ,

Objectives
We investigated whether maintenance therapy with clopidogrel 150 mg/day produces greater platelet inhibition than the standard 75-mg/day dose and whether the higher maintenance dose increases platelet inhibition in low responders to clopidogrel 75 mg/day.
Background
Patients show interindividual variability in their platelet response to clopidogrel. Low responders could potentially obtain greater clinical benefit from greater doses of clopidogrel.

Methods
One hundred fifty-three elective percutaneous coronary intervention patients were randomized to clopidogrel 150 mg/day (n = 58) or 75 mg/day (n = 95) for 4 weeks, with vasodilator-stimulated phosphoprotein assay-guided switching to clopidogrel 150 mg/day after 2 weeks in low responders (platelet reactivity index ≥69%). All patients received aspirin 75 mg/day.

Results
After 2 weeks, clopidogrel 150 mg/day produced a significantly lower platelet reactivity index than clopidogrel 75 mg/day (43.9 ± 17.3% vs. 58.6 ± 17.7%; p < 0.0001). The proportion of low responders was significantly lower in patients randomized to clopidogrel 150 mg/day than in those randomized to clopidogrel 75 mg/day (8.6% vs. 33.7%; p = 0.0004). In the clopidogrel 75 mg/day group, 64.5% (20 of 31) of low responders became responders after switching to clopidogrel 150 mg/day for 2 weeks. No major bleeds occurred during the study; the incidence of minor bleeds was similar in each treatment group.

Conclusions
In elective percutaneous coronary intervention patients, a 150-mg/day clopidogrel maintenance dose produces greater inhibition of platelet function than clopidogrel 75 mg/day. In low responders to clopidogrel 75 mg/day, switching to clopidogrel 150 mg/day overcomes low responsiveness in a majority of patients. These findings warrant further clinical evaluation.[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

The PACA study

Objectives: This study sought to compare the effect of 2 proton pump inhibitors (PPIs) on platelet response to clopidogrel after coronary stenting for non–ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE ACS).

Background: Use of omeprazole has been reported to significantly decrease the clopidogrel antiplatelet effect because of cytochrome P450 interaction. Because all PPIs are metabolized by CYP2C19, but to a varying degree, we hypothesized that the reported negative omeprazole–clopidogrel drug interaction may not be caused by a class effect.

Methods: A total of 104 patients undergoing coronary stenting for NSTE ACS were prospectively included and randomized to omeprazole or pantoprazole 20 mg. They received at discharge 75-mg aspirin and 150-mg clopidogrel. Platelet reactivity index (PRI) vasoactive stimulated phosphoprotein (VASP) was used to assess clopidogrel response and adenosine diphosphate (ADP)–induced aggregation for platelet reactivity (ADP-Ag).

Results: After 1 month, patients receiving pantoprazole had a significantly better platelet response to clopidogrel as assessed with the PRI VASP: 36 ± 20% versus 48 ± 17% (p = 0.007). We identified more clopidogrel nonresponders in the omeprazole group than in the pantoprazole group: 44% versus 23% (p = 0.04), odds ratio: 2.6 (95% confidence interval: 1.2 to 6.2). Conversely, we did not observe any significant difference in platelet reactivity with ADP-Ag between the omeprazole and pantoprazole groups: 52 ± 15% and 50 ± 18%, respectively (p = 0.29).

Conclusions: The present findings suggest the preferential use of pantoprazole compared with omeprazole in patients receiving clopidogrel to avoid any potential negative interaction with CYP2C19.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Gilarov

30.11.2009, 01:05

KMN

01.12.2009, 23:32

А о каких PCI идет речь, о плановых или об экстренных?Острым больным вроде и так блокаторы 2б/3а показаны.

KMN

02.12.2009, 10:23

Ээээ, чувствую, что попал))
2 Gilarov Вроде бы блокаторы 2b/3a показаны больным ОКС и PCI?
2 Khomitskaya Читал в предыдущих сообщениях, что PPI более эффективны, чем блокаторы H2-рецепторов.

Gilarov

02.12.2009, 22:07

Да вроде бы... Но при ОКСбезST - для пациентов высокого риска, при ОКСсST данные по абциксимабу получены до внедрения нагрузочных доз клопидогреля. А после внедрения тирофибан в ON-TIME2 был бесполезен. Вы в своей деятельности, кстати, как часто применяете оные препараты?

KMN

02.12.2009, 22:53

Вы в своей деятельности, кстати, как часто применяете оные препараты?
Только, как наблюдатель со стороны, когда отправляю больных в Кардиоцентр.

Yariko

02.12.2009, 23:40

Gilarov

02.12.2009, 23:54

Только, как наблюдатель со стороны, когда отправляю больных в Кардиоцентр.
Надо поинтересоваться у dmblok'а, всем ли пациентам с ОКС вливают фрамон или нет.

KMN

03.12.2009, 00:47

насколько мне известно, в кардиоцентре используют из антагонистов гликопротеина IIb/IIIа в основном монофрам. Честно говоря, идея использования антагонистов гликопротеина IIb/IIIа из опасения тромбозов при приеме комбинации PPI + клопидогрела, мне кажется несколько экстравагантной. По крайней мере, исследований по применению антагонистов гликопротеина IIb/IIIа с такой целью я не встречала. Мне кажется, что есть более рациональные пути (использование пантопрозола, рабепразола, использование антагонистов H2 рецепторов, увеличение дозы клопидогрела).Я не пытался привнести новое слово, просто поинтересовался у специалистов, которые в теме.
Мне показалось, что (хотя это и не EBM), что у больных с резистентностью к плавиксу, логично использовать блокаторы 2b/3a перекрывающих наиболее уязвимый период для тромбоза стентов после ЧКВ. Применение PPI можно расценивать, как я думаю, как частный случай такой резистентности. Само собой, еще раз повторюсь, все это не EBM.

Yariko

03.12.2009, 01:16

Применение PPI можно расценивать, как я думаю, как частный случай такой резистентности. я думаю, да

Еще один возможный путь преодоления резистентности?
Randomized Comparison of Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With High Post-Treatment Platelet Reactivity
Results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) Randomized Study Young-Hoon Jeong, MD, PhD*, Seung-Whan Lee, MD, PhD, Bong-Ryong Choi, MD*, In-Suk Kim, MD, PhD, Myung-Ki Seo, MD*, Choong Hwan Kwak, MD, PhD*, Jin-Yong Hwang, MD, PhD* and Seong-Wook Park, MD, PhD,*
* Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju, Korea
Department of Laboratory Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju, Korea
Department of Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Objectives: The purpose of this study was to determine the impact of adjunctive cilostazol in patients with high post-treatment platelet reactivity (HPPR) undergoing coronary stenting.

Background: Although addition of cilostazol to dual antiplatelet therapy enhances adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet inhibition, it is unknown whether adjunctive cilostazol can reduce HPPR.

Methods: Sixty patients with HPPR after a 300-mg loading dose of clopidogrel were enrolled. HPPR was defined as maximal platelet aggregation (Aggmax) >50% with 5 µmol/l ADP. Patients were randomly assigned to receive either adjunctive cilostazol (triple group; n = 30) or high maintenance dose (MD) clopidogrel (high-MD group; n = 30). Platelet function was assessed at baseline and after 30 days with conventional aggregometry and the VerifyNow assay.

Results: Baseline platelet function measurements were similar in both groups. After 30 days, significantly fewer patients in the triple versus high-MD group had HPPR (3.3% vs. 26.7%, p = 0.012). Percent inhibitions of 5 µmol/l ADP-induced Aggmax and late platelet aggregation (Agglate) were significantly greater in the triple versus high-MD group (51.1 ± 22.5% vs. 28.0 ± 18.5%, p < 0.001, and 70.9 ± 27.3% vs. 45.3 ± 23.4%, p < 0.001, respectively). Percent inhibitions of 20 µmol/l ADP-induced Aggmax and Agglate were consistently greater in the triple versus high-MD group. Percent change of P2Y12 reaction units demonstrated a higher antiplatelet effect in the triple versus high-MD group (39.6 ± 24.1% vs. 23.1 ± 29.9%, p = 0.022).

Conclusions: Adjunctive cilostazol reduces the rate of HPPR and intensifies platelet inhibition as compared with a high-MD clopidogrel of 150 mg/day.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Dr.Vad

03.12.2009, 18:53

Просто так, мысли вслух: антитромбоцитарная функция большинства антиагрегантов (и понятие об их резистентности) тестировалaсь в цитратной плазме, обогащенной тромбоцитами, затем обнаружили, что ионы кальция определяют степень чувствительности тромбоцитарных рецепторов к этим самым антиагрегантам или агонистам (АДФ, норадреналин, коллаген и тп.). Разница в уровне ионизир. кальция в обычной плазме (1000 мкМ) и цитратной (50-80) драматическая, поэтому тромбоциты ведут себя совершенно непредсказуемо, напр. агрегация тромбоцитов в ответ на добавление обычных доз норадреналина при наличии кальция как правило отсутствует, и характерна лишь для цитратной плазмы. Многие блокеры GP IIb-IIIa ведут себя парадоксально при наличии достаточного уровня кальция в плазме, недавно важность ионов кальция была показана и для оценки антиагрегантной функции клопидогрела:

J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 17;47(2):464-5.
Impact of adenosine diphosphate and calcium chelation on platelet aggregation testing in patients receiving clopidogrel therapy.
Patel P, Gonzalez R, Dokainish H, Lakkis N.

Мне, как коагулопату, тоже было прискорбно узнавать, что цитрат (сам по себе) серьезно нарушает каскад свертывания крови и цитратная плазма является не самым оптимальным источником для изучения нормальных/патологических взаимодействий белков/ферментов системы гемостаза.

KMN

10.12.2009, 11:19

А что случилось с РеоПро? Он же вроде применялся лет 10 назад в России.
Кстати говоря, Есть ли на кардиобригадах плавикс? Наверное полезно было бы дать его больным ОКС догоспитально, особенно, если его везут в больницы с интервенционными возможностями.

Gilarov

10.12.2009, 22:10

То что монофрам не вошел в список, не так страшно, т. к. помощь таким больным оказывается в рамках высоких технологий. Что касется клопидогреля на ДГЭ, вроде он есть. И, кстати, давать его полезно не только тем, кто поедет на стентирование, но и тем, кто получает тромболизис.

Yariko

10.12.2009, 23:27

к сожалению, клопидогрела в стандарте скорой медицинской помощи ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] 0%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%80%D1%82+%D1%81%D0%BA%D0%BE %D1%80%D0%BE%D0%B9+%D0%BC%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86% D0%B8%D0%BD%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9+%D0%BF%D0%BE%D 0%BC%D0%BE%D1%89%D0%B8+%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B0%D1 %80%D0%BA%D1%82+%D0%BC%D0%B8%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D1% 80%D0%B4%D0%B0&cd=7&hl=ru&ct=clnk&gl=ru) нет

Исследования нового антиагреганта

The Effect of Elinogrel on High Platelet Reactivity During Dual Antiplatelet Therapy and the Relation to CYP 2C19*2 Genotype: First Experience in Patients
Paul A. Gurbel, M.D., Kevin P. Bliden, B.S., Mark J. Antonino B.S., Gillian Stephens, Ph.D.*, Daniel D. Gretler, M.D.*, Marzena M. Jurek, M.S.*, Ruth E. Pakyz, BS.**, Alan R. Shuldiner MD.**, Pamela B. Conley, Ph.D.*, Udaya S. Tantry, Ph.D.
Summary: To study the effect of a new direct acting reversible P2Y12 inhibitor, elinogrel (PRT060128) and the relation to cytochrome P450 (CYP) polymorphisms in patients with High platelet reactivity ( HPR) on standard dual antiplatelet therapy.
Methods and Results: We studied the pharmacodynamic and pharmacokinetc effects of a single 60 mg oral dose of elinogrel in 20 of 45 previously stented stable patients with HPR. We also genotyped for CYP2C19*2,3,5,17 and CYP3A5* 3. Platelet reactivity fell within 4 hours of dosing, the earliest time point evaluated as measured by the following assays: maximum 5 μM and 10 μM ADP LTA (p<0.001 for both vs. pre-dosing); maximum 20 μM ADP LTA (p <0.05); VerifyNow (p<0.001); thrombelastography (p<0.05); VASP phosphorylation (p<0.01); and perfusion chamber assay (p<0.05); and was reversible within 24 hours in these same assays (p=NS vs. pre-dosing for all assays). CYP2C19*2 was present in 44% of all patients but was more frequent in HPR patients (77% vs. 16%, p=0.0004).
Conclusions: HPR is reversibly overcome by a single 60 mg oral dose of elinogrel, a drug now being investigated in a phase 2 trial. CYP2C19*2 was associated with HPR during conventional dual antiplatelet therapy.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Dr.Vad

10.12.2009, 23:50

Мне кажется все ети новые грелы будут также "отличаться" от клопи, как остальные празолы от омеза...

Yariko

11.12.2009, 00:40

а как же пантопразол? Он не ингибирует CYP 2C19. Да, и прасугрел отличается метаболизмом от клопидогрела: у клопидогрела 85% пролекарства превращается в неактивный метаболит и 15% в промежуточный, у прасугрела - все пролекарство превращается в промежуточный метаболит. У клопидогрела превращение пролекарства в промежуточный метаболит происходит с участием того самого печеночного CYP 2C19, а также CYP 1A2, 2B6, а у прасугрела с участием эстераз, преимущественно кишечных; превращение промежуточного метаболита клопидогрела в активный метаболит происходит с участием печеночных CYPов, включая 2C19; у прасугрела - с участием кишечных и печеночных CYPов, включая 2C19. Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете

Dr.Vad

11.12.2009, 01:36

KMN

11.12.2009, 07:41

Про результаты TRITON-TIMI Вы знаете Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было. И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

Pakhomov

11.12.2009, 15:54

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600.

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44

Conclusions— Among patients undergoing cardiac catheterization with planned percutaneous coronary intervention, loading with 60 mg prasugrel resulted in greater platelet inhibition than a 600-mg clopidogrel loading dose. Maintenance therapy with prasugrel 10 mg/d resulted in a greater antiplatelet effect than 150 mg/d clopidogrel. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Pakhomov

11.12.2009, 16:20

Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было.

возможно, что если бы 30 июня 1998 года, на чемпионате мира по футболу английские тиффози ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]) :bp: знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ:oopss:... Но как же связать тиффози, футбол, пиво:az: с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела...:forum: мир не прост

Pakhomov

11.12.2009, 16:41

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс ... уже успевал подействовать, разницы в группах не было

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать:av: , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут:ad: ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

KMN

11.12.2009, 19:59

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать:av: , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут:ad:[/URL]
Мне кажется, что есть упущения в дизайне исследования, которые в какой-то степени нивелируют его успех. Я не могу ответить в какой степени, возможно коллеги ответят.

с высокими дозами клопидогрела прасугрел сравнивался в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 Я так понимаю, полученные лабораторные результаты, теперь следует подтвердить клиническими.

возможно,что если бы 30 июня 1998 года, на чемпионате мира по футболу английские тиффози[/URL] :bp: знали, что что они проиграют по пенальти Аргентине, и заблаговременно БЫ приняли клопидогрел, и зажевали его аспирином- то возможно вместо дополнительных 55 умерло бы человека на 23 меньше, но увы , история не терпит сослагательного наклонения

PS ХМ:oopss:... Но как же связать тиффози, футбол, пиво:az: с приемом кропидогрела и аспирина...., аспирин с пивом - деньги - на ветер (гастроэнтерологу), то есть придется добавить PPI? но тогда снизится эффект клопидогрела...:forum: мир не прост Очень много смайлов, боюсь не все понял в сообщении. Насчет сослагательного наклонения не спорю.

Yariko

12.12.2009, 02:27

Механизмы метаболизма - это конечно же здорово, но Тритон по сути показал улучшенный прогноз (стат. значимый вследствие множества конечных точек) за счет повышения числа кровотечений (конечно же стат. незначимого, ибо трайл планировался по сердечным точкам, а не по частоте возникновения кровотечений).
Во-первых, разговор строился не вокруг вопроса, какой препарат хуже или лучше, а вокруг того, что препараты имеют различия.
Во-вторых, снижение композитной первичной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) происходило за счет значимого снижения инфаркта миокарда. Частота инфарктов миокарда с фатальным исходом также значимо снижалась. Значимых различий между группами прасугрела и клопидогрела в частоте инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин отмечено не было. Было отмечено значимое увеличение числа больших кровотечений, несвязанных с АКШ.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Кстати, а Вам нравится это исследование? В Triton-Timi рандомизация была проведилась уже после проведения КАГ. Возможно, если бы плавикс давали больным догоспитально и препарат уже успевал подействовать, разницы в группах не было. Да, на настоящий момент это рассматривается как недостатки дизайна, но давайте не будем забывать, когда проводилось исследование, а также тот факт, что вопросы антиагрегантной терапии подвергаются в последние несколько лет постоянным обновлениям. В рекомендациях АСС/AHA 2004, действовавших на момент написания протокола и проведения исследования сказано

We do not recommend routine administration of clopidogrel as pretreatment in patients who have not yet undergone diagnostic cardiac catheterization and in whom CABG surgery would be performed within 5 to 7 days if warranted.
Только в update 2009 появилась рекомендация
A loading dose of thienopyridine is recommended for STEMI patients for whom PCI is planned. Regimens should be 1 of the following:
a. At least 300 to 600 mg of clopidogrel† should be given as early as possible before or at the time of primary or nonprimary PCI. (Level of Evidence: C)
Именно в связи с данной рекомендацией (текущей на момент проведения исследования) для минимизации риска возможного АКШ, оценка коронарной анатомии производилась до рандомизации и включения в исследование. В тоже время,If the coronary anatomy was previously known or primary PCI for ST-elevation myocardial infarction was planned, pretreatment with the study drug was permitted for up to 24 hours before PCI Около 75% пациентов TRITON получали нагрузочную дозу во время PCI (промежуток времени после введения 1 проводника и в течение 1 часа после покидания cath lab) и 1% более, чем через 1 час после покидания cath lab, остальные – до PCI (из них более 90% менее < 6 часов до PCI).

И еще, нагрузочная доза плавикса была 300 мг, а не 600. Опять таки, клопидогрел использовался в дозе, указанной в инструкции по применению и имевшей на момент проведения исследования наибольшую доказательную базу (300 мг). Использование клопидогрела в большей дозе означало бы, что в исследовании было два экспериментальных рукава без группы контроля: это неприемлемый дизайн, поэтому в контрольной группе использовался активный препарат сравнения в дозе с доказанным клиническим эффектом. Кстати, только в update 2007 года появляется рекомендация A loading dose of clopidogrel,* generally 600 mg, should be administered before or when PCI is performed. (Level of Evidence: C). , а база данных исследования закрылась в сентябре 2007 года.

Dr.Vad

12.12.2009, 03:35

Yariko

12.12.2009, 18:19

Так и я о том: препарат просто отличается по формуле, метаболизму итп. (а если б не отличался, то назывался дженерик), значимых клинических отличий не существует, а кои имеются могут быть обьяснены более высокой концентрацией в крови, медленным выведением и тп. .
Вадим Валерьевич, позволю себе не согласиться с Вашей категоричностью:
аргумент, приведенный коллегой Pakhomov

возможно , что к 450-му дню клопидогрел уже успел подействовать:av: , однако преимущества от третьего дня к 450-му только растут:ad:[/URL]
мне кажется весьма убедительным. Если я его не упомянула его в своем предыдущем посте, то только потому, что предполагала, что он был услышан.
Значимое снижение композитной точки, а также ишемических событий, включая ИМ, тромбозы стента, экстренную реваскуляризацию целевого сосуда наблюдалось при приеме прасугрела по сравнению с клопидогрелом как в первые 3 дня, так и начиная с 3 дня до конца исследования (450 день), т.е. как на нагрузочной, так и поддерживающей дозе, которая для клопидогрела составляла 75 мг (действующая по текущим рекомендациям доза), т.е. преимущества поддерживающей дозы прасугрела в отношении ишемических событий не должны вызывать нареканий. Относительно риска больших кровотечений, несвязанных с АКШ, наблюдалась аналогичная картина, однако обратим внимание на следующие показатели:
The primary efficacy end point occurred in 12.1% of patients receiving clopidogrel and 9.9% of patients receiving prasugrel (hazard ratio for prasugrel vs. clopidogrel, 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.73 to 0.90; P<0.001).
Major bleeding was observed in 2.4% of patients receiving prasugrel and in 1.8% of patients receiving clopidogrel (hazard ratio, 1.32; 95% CI, 1.03 to 1.68; P = 0.03).
Как следствие, несмотря на повышение риска больших кровотечений, системная конечная точка клинической пользы, включавшая общую смертность, ИМ, нефатальный инсульт, большие кровотечения была в пользу прасугрела.

When the rates of certain efficacy and bleeding end points — death from any cause, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, and TIMI major hemorrhage — were included in a prespecified analysis of net clinical benefit, the findings favored prasugrel (13.9% of patients in the clopidogrel group vs. 12.2% in the prasugrel group; hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79 to 0.95; P = 0.004).
Кроме того, нельзя забывать, что при субанализе были выявлены три группы, у которых системной клинической пользы не отмечалось или риски были выше пользы.
There were three specific groups of interest; patients who had a previous stroke or transient ischemic attack had net harm from prasugrel (hazard ratio, 1.54; 95% CI, 1.02 to 2.32; P = 0.04), patients 75 years of age or older had no net benefit from prasugrel (hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.81 to 1.21; P = 0.92), and patients weighing less than 60 kg had no net benefit from prasugrel hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.69 to 1.53; P = 0.89).
На основании этих данных инсульт и ТИА в анамнезе в инструкции по применению указаны в качестве противопоказаний, а возраст старше 70 лет, вес меньше 60 кг включены в warning. FDA рекомендовало использовать у этих пациентов меньшую поддерживающую дозу 5 мг (есть две лекарственные формы 10 и 5 мг).

У пациентов без инсультов и ТИА в анамнезе, моложе 75 лет, с массой тела более 60 кг, клиническая польза была значимой, и не было значимых различий в частоте больших кровотечений между группами.
Among patients without any of these three risk factors, there was greater efficacy with prasugrel (hazard ratio, 0.74;
95% CI, 0.66 to 0.84; P<0.001), no significant difference in the rate of major bleeding in the prasugrel group and the clopidogrel group (hazard ratio, 1.24; 95% CI, 0.91 to 1.69; P = 0.17), and a substantially favorable net clinical benefit for the use of prasugrel.

Сожаление вызывает, что мы отклонились от темы топика: клопидогрел плюс PPI. Так в субанализе TRITON неблагоприятного влияния на клинические исходы при применении PPI отмечено не было.

Dr.Vad

12.12.2009, 19:16

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14.

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями...

Yariko

12.12.2009, 19:27

Уважаемая Юнона,

Все это так и все эти статистические инсинуации были подсчитаны для опубликования статьи в передовице, что бы было что почитать докторам на досуге в полном тексте публикации (а не органичиваться тезисами). Вот пример более простого восприятия написанного, дабы не дезавуировать суть трайла, и его смысл уже заключен в названии:

Prasugrel for acute coronary syndromes: faster, more potent, but higher bleeding risk.
Lazar LD, Lincoff AM.
Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76(12):707-14.... Уважаемый Вадим Валерьевич, и чем противоречат представленные выше данные, названные Вами статистическими инсинуациями, содержанию заголовка?

И пока не будет показано по-другому (а для этого создается и проводится другой трайл, где пациентам старше 70 и весом менее 60 дается 5 мг а др. группе для сравнения клопи и доказывается, что именно эта доза все еще работает (снижает ССЗ), но не дает избытка кровотечений в сравнении с клопи и тп.), то все эти рекомендации являются не более чем предположениями... с этим абсолютно согласна, просто констатировала факт

Dr.Vad

12.12.2009, 19:38

Они не противоречат, они не показывают суть: празугрел выглядит лучше клопи, не потому что лучше, а потому что его больше (в 10 мг его активность выше, чем в 75 мг клопи).

Yariko

12.12.2009, 19:51

Они не противоречат, они не показывают суть: празугрел выглядит лучше клопи, не потому что лучше, а потому что его больше (в 10 мг его активность выше, чем в 75 мг клопи).
Вадим Валерьевич, никаких утверждений о том, что один препарат лучше другого, не было. Просто, результаты исследования были приведены в более полном объеме, чем сделали Вы

KMN

12.12.2009, 21:02

Уважаемые Юнона Владиславовна и Вадим Валерьевич, поясните пожалуйста. Я так понимаю, что после ЧКВ количество тромбозов максимальное в первые дни после процедуры, а потом снижается и выходит на некое плато. Следовательно основная (но не единственная) задача перекрыть этот относительно короткий, но уязвимый период. С этой целью вводятся блокаторы 2б/3а рецепторов, даются нагрузочные дозы дезагрегантов, стараются дать эти дезагреганты максимально рано, что бы их эффект уже на фоне процедуры и сразу после нее, был адекватным и т.д. В упомянутом исследовании, этот уязвимый для тромбообразования период был достаточно не перекрыт в одной группе (когда использовался клопидогрел).
Эффект празугрела на конечные проявлялся практически сразу после вмешательства, когда антиагрегационный эффект клопидогрела еще только "раскочегаривался". Это как гонка с гандикапом.
Поясните пожалуйста, мне человеку далекому от статистики, если отбросить преимущества "нечестно" полученные празугрелом в первые три дня (думаю это можно посчитать), была бы его эффективность на твердые конечные точки достоверно выше клопидогрела в последующие 450 дней?

Yariko

12.12.2009, 21:27

Поясните пожалуйста, мне человеку далекому от статистики, если отбросить преимущества "нечестно" полученные празугрелом в первые три дня (думаю это можно посчитать), была бы его эффективность на твердые конечные точки достоверно выше клопидогрела в последующие 450 дней? Да, конечно, эффективность в отношении композитной точке с 3 по 450 день была значимо больше в группе прасугрела (p=0,003), об этом и писал Pakhomov в своем посте [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Число больших кровотечений также было значимо больше в группе прасугрела с 3 по 450 день

dmblok

13.12.2009, 19:10

Надо поинтересоваться у dmblok'а, всем ли пациентам с ОКС вливают фрамон или нет.В настоящий момент принятая тактика у большей части больных ОКС следующая - не спешить с назначением клопидогрела, в случае отсутствия задержки при переводе больного в рентгеноперационную.
В случае принятия решения о PCI, больной получает 600 мг клопидогрела + монафрам.
Назначение клопидогрела догоспитально бригадой "скорой", пока редкость, не более 10%.

Tihoma

21.12.2009, 12:25

Уважаемые господа!
Возвращаясь непосредственно к теме дискуссии (Clopidogrel + PPI).
каковы Ваши рекомендации по ведению больных после коронарного стентирования? Статистика тромбоза стентов на фоне применения омепразола у нас уже, к сожалению, есть. Что все-таки выбрать - пантопразол или фамотидин?

Dr.Vad

21.12.2009, 18:32

Ответы на некоторые Ваши вопросы освещены здесь:

First, patients who require clopidogrel should start and continue their therapy. Second, patients taking clopidogrel plus aspirin, especially with other GI risk factors such as prior ulcer or bleeding and concomitant nonsteroidal antiinflammatory drug or anticoagulant therapy, should receive GI-protective therapy (3).

Histamine-2-receptor antagonist therapy significantly decreases endoscopic ulcers in low-dose aspirin users and may be an alternative to PPIs (22). Randomized trials, however, are not available documenting that this therapy decreases GI bleeding with aspirin use.

The current clinical evidence does not indicate that one PPI is clearly different from another, so merely switching PPIs cannot be viewed as sufficient to avoid any potential risk. If PPIs decrease clopidogrel's efficacy, the postulated mechanism is competitive inhibition of clopidogrel metabolism. As PPIs and clopidogrel are each given once daily and their presence in the bloodstream is short lived, separation by 12–15 h should in theory prevent any competitive inhibition of CYP metabolism and any clinical effect. In the occasional poor CYP2C19 metabolizer, low plasma concentrations of PPIs potentially may still be present 12 h after dosing (43,66,67) but should be extremely low or absent at 20 h (43,51), whereas clopidogrel concentrations should be very low or unmeasurable 4–6 h after ingestion (34). In addition, PPIs are most effective when taken before meals. Therefore, we suggest that PPIs be given before breakfast and clopidogrel at bedtime, or, to minimize concern about poor CYP2C19 metabolizers, PPIs may be taken before dinner and clopidogrel at lunchtime.
---
Am J Gastroenterol. 2009 Nov 10.
Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Interaction: Fact or Fiction?
Laine L, Hennekens C.

Tihoma

22.12.2009, 14:09

Спасибо! А что все-таки насчет личных предпочтений/личного опыта?

IrinaAzarova

22.12.2009, 18:44

В настоящее время действительно не рекомендовано назначение клопидогреля и ИПП (ингибиторов протонной помпы) одновременно. В рекомендациях Американского Колледжа Кардиологов и Американской Ассоциации Сердца, опубликованных в октябре 2008 г., признается целесообразным применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в качестве гастропротекции у больных, получающих двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ). Однако недавно появились сообщения о неблагоприятном взаимодействии ИПП с клопидогрелем, которое увеличивает риск атеротромботических событий*.
6 мая 2009 г. на ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) были доложены результаты исследования Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность комбинации различных ИПП с ДАТ в сравнении с одной ДАТ у больных, подвергнутых коронарному стентированию. В исследование было включено 16 690 пациентов, которые получали клопидогрель после имплантации коронарных стентов. В группе ИПП больные принимали пантопразол (Protonix), эзомепразол (Nexium), омепразол (Prilosec) или ланзопразол (Prevacid) в среднем в течение 9 месяцев. Основные клинические исходы включали госпитализации по поводу сердечных приступов (heart attack), нестабильной стенокардии, инсульта и повторной реваскуляризации миокарда.
Общий риск неблагоприятных исходов в группе контроля составил 17,9% за один год. Комбинация ИПП с клопидогрелем в сравнении с больными, не принимавшими ИПП, увеличивала риск составных коронарных событий на 50% , в том числе сердечных приступов и нестабильной стенокардии – на 70%, инсульта и событий, подозрительных на инсульт – на 48%, повторных коронарных процедур – на 35%. При анализе подгрупп пациентов, принимавших ИИП, оказалось, что увеличение риска нежелательных явлений при комбинации различных ИПП и клопидогреля было примерно одинаковым: при терапии ланзопразолом – на 24,3%, эзомепразолом – на 24,9%, омепразолом – на 25,1%, пантопразолом – на 29,2% (все различия с контролем статистически значимы).
С учетом полученных данных эксперты SCAI рекомендуют практическим врачам, ведущих больных с имплантированными коронарными стентами и получающими ДАТ, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин (Zantac) или фамотидин (Tagamet). Последние препараты, в отличие от ИПП, не метаболизируются ферментной системой CYP, ответственной за превращение пролекарства клопидогреля в активное вещество.

IrinaAzarova

22.12.2009, 18:51

По личному своему опыту пока более конкретно сказать не могу, потому как не было цели для проведения исследований, но, вероятно, в этих исследованиях есть доля правды, т.к. рестенозы стентов у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию и ИПП, были, но связаны эти события с одновременным приемом ДАТ и ИПП, сказать сложно.

Dr.Vad

22.12.2009, 19:16

Для того, что бы рекомендовать антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина вместо празолов нужно сначала показать/доказать, что они предотвращают развитие язвенных кровотечений на фоне аспирина и клопидогрела и не повышают частоты ССЗ заболеваемости у таких больных.

Abugov

22.12.2009, 19:54

Вадим Валерьевич! А, вроде бы, Н2 блокаторы рекомендованы апдейтом гайдов, запретившим PPI. Я ошибаюсь?

Dr.Vad

22.12.2009, 20:17

Сергей Александрович, я не против рекомендаций с гайдов, я интересуюсь: а какова сила их рекомендаций "Какие Ваши доказательства?" (С)

фамотидин лучше плацебы (лучше чем ничего):

At 12 weeks, comparing patients assigned to famotidine with patients assigned to placebo, gastric ulcers had developed in seven (3.4%) of 204 patients compared with 30 (15.0%) of 200 patients (odds ratio [OR] 0.20, 95% CI 0.09-0.47; p=0.0002); duodenal ulcers had developed in one (0.5%) patient compared with 17 (8.5%; OR 0.05, 0.01-0.40; p=0.0045); and erosive oesophagitis in nine (4.4%) compared with 38 (19.0%; OR 0.20, 0.09-0.42; p<0.0001), respectively.

Lancet. 2009 Jul 11;374(9684):119-25.
Famotidine for the prevention of peptic ulcers and oesophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Но в сравнении с празолами проигрывает:

Gastroenterology. 2009 Oct 15.

Famotidine is inferior to pantoprazole in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers or erosions.

Ng FH, Wong SY, Lam KF, Chu WM, Chance P, Ling YH, Kng C, Yuen WC, Lau YK, Kwan A, Wong BC.

Department of Medicine and Geriatric, Ruttonjee Hospital, Hong Kong, China.

BACKGROUND & AIMS:: Little is known about the efficacy of H2 receptor antagonists in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers. We compared the efficacy of high-dose famotidine with that of pantoprazole in preventing recurrent symptomatic ulcer/erosion. METHODS:: We performed a randomized, double-blind control trial of 160 patients with aspirin related peptic ulcers/erosions, with or without a history of bleeding. Patients were given either famotidine (40 mg, am and pm) or pantoprazole (20 mg am, placebo pm). All patients continued to receive aspirin (80 mg daily). The primary end-point was recurrent dyspeptic or bleeding ulcer/erosion within 48 weeks. RESULTS:: One hundred and thirty patients (81.1%) completed the study; 13/65 patients in the famotidine group reached the primary endpoint (20.0%; 95% one-sided confidence interval [CI] for the risk difference=0.1184, 1.0), compared with 0/65 patients in the pantoprazole group (P< 0.0001, 95% one-sided confidence interval [CI] for the risk difference=0.1184, 1.0).. Gastrointestinal bleeding was significantly more common in the famotidine group than the pantoprazole group (7.7% [5/65] vs 0% [0/65], 95% one-sided CI for the risk difference=0.0226, 1.0; P=0.0289); as was recurrent dyspepsia caused by ulcer/erosion (12.3% [8/65] vs 0% [0/65], 95% one-sided CI for the risk difference=0.0560, 1.0; P=0.0031). No patients had ulcer perforation or obstruction. CONCLUSIONS:: In patients with aspirin-related peptic ulcer/erosions, high-dose famotidine therapy is inferior to pantoprazole in preventing recurrent dyspeptic or bleeding ulcer/erosions.

Нужен трайл голова к голове, где фамотодин сравнят с празолом у пациентов на аспирине и клопидогреле и с ЖКТ проблемами и посмотрят перевесит ли эксцесс тромбоэпизодов эксцесс больших ЖКТ кровотечений...

Yariko

22.12.2009, 23:08

Раз речь зашла о гайдах, мы ориентируемся не на гайд 2008 года, а на последний апдейт AHA/ACC, датированный ноябрем 2009. В нем описаны исследования, упомянуто решение FDA
The FDA communication concerning an ongoing safety review of clopidogrel bisulfate (66) advises that healthcare providers avoid the use of clopidogrel in patients with impaired CYP2C19 function due to known genetic variation or due to drugs that inhibit CYP2C19 activity. The FDA notes there is no evidence that other drugs that reduce stomach acid, such as H2- blockers or antacids, interfere with the antiplatelet activity of clopidogrel.
но не сформулирована четкая рекомендация относительно совместного применения PPI и клопидогрела
The writing committee concluded that additional data, notably randomized controlled clinical trial data that have been peer reviewed and published, are needed before an official recommendation can be made about the use of dual antiplatelet therapy with PPIs in the setting of ACS.
Относительно антагонистов H2 - рецептеров сказано
Consideration may be given to the use of H2 antagonists as an alternative to PPIs in the setting of dual antiplatelet therapy, although they cannot be relied on to protect as well as PPIs, and there are few data about their use with ASA (59).

Теперь от рекомендаций к исследованиям. Данные о неблагоприятном влиянии взаимодействия PPI с клопидогрелом получали в ходе ретроспективных исследований. Единственное проспективное рандомизировнное исследование, которое проводилось именно для оценки рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риска кровотечений при приеме клопидогрела и PPI, COGENT, продемонстрировало, что риски сердечно-сосудистых событий не росли. Post hoc анализы таких проспективных исследований как TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO не продемонстрировали роста риска сердечно-сосудистых событий при приеме этой комбинации.
В 22 исследованиях описываются клинические кардио-васкулярные исходы у пациентов, получающих PPI с клопидогрелом:
в 8 ретроспективных исследованиях отмечалось повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
в 9 исследованиях (включая нерандомизированные проспективные исследования) отмечалось повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
в 4 проспективных рандомизированных клинических исследованиях с post hoc анализами возможных клинических эффектов совместного применения PPI c клопидогрелом (TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO), в которых участвовало около 50 000 пациентов, повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при приеме PPI c клопидогрелом не отмечалось.
В проспективном рандомизированном исследовании GOGENT (омепразол), где оценивалось влияние клопидогрела с и без PPI на желудочно-кишечнве кровотечения и сердечно-сосудистые события, было продемонстрировано, что у пациентов, получающих PPI c клопидогрелом, было меньше ЖКК, но не было различий в частоте СС событий в группах с и без омепразола. Однако исследование было завершено досрочно.
6 мая 2009 г. на ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) были доложены результаты исследования Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность комбинации различных ИПП с ДАТ в сравнении с одной ДАТ у больных, подвергнутых коронарному стентированию. ... Данное исследование являлось ретроспективным когортным исследованием, данные были получены из the Veterans Affairs’ medical records and pharmacy database. Ретроспективные исследования, как мы знаем, имеют уровень доказательности С.
Таким образом, вопрос о совместном применении PPI и клопидогрела не решен и остается предметом обсуждения.

IrinaAzarova

22.12.2009, 23:32

Совершенно с Вами согласна, Вадим Валерьевич, что необходимо доказать и показать эффективность данных препаратов в лечении язвенных заболеваний и предотвращении язвенных кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии, а вот повышение частоты ССЗ у таких больных, я думаю, возможно при условии неприема ДАТ (аспирина и клопидогреля) независимо от приема или неприема антацидов или блокаторов Н2-рецепторов гистамина. С уважением, Ирина Николаевна.

Dr.Vad

23.12.2009, 00:07

Плохой комплайенс - всегда проблема, вне зависимости будут пациенты на празолах или Н2 блокерах. В отличие от празолов, сердечная безопасность Н2-блокеров не так хорошо изучена, и иногда бывают вот такие побочки:

Famotidine and long QT syndrome.
Lee KW, Kayser SR, Hongo RH, Tseng ZH, Scheinman MM.
Am J Cardiol. 2004 May 15;93(10):1325-7.

Gilarov

23.12.2009, 18:36

Единственное проспективное рандомизировнное исследование, которое проводилось именно для оценки рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риска кровотечений при приеме клопидогрела и PPI, COGENT, продемонстрировало, что риски сердечно-сосудистых событий не росли.
Справедливости ради следует отметить, что COGENT исследовал больных с ОКС, а не со стентами и частота тромбоза именно стентов специально не изучалась.

Yariko

23.12.2009, 20:49

Справедливости ради следует отметить, что COGENT исследовал больных с ОКС, а не со стентами и частота тромбоза именно стентов специально не изучалась. Михаил Юрьевич, я сделала краткое резюме по всей проблеме совместного применения PPI и клопидогрела в целом, как Вы можете заметить, акцент отдельно на PCI мною не делался

Gilarov

24.12.2009, 09:29

Еще по теме.
Circulation. 2009;120:2322-2329 ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
Cardiovascular Outcomes and Mortality in Patients Using Clopidogrel With Proton Pump Inhibitors After Percutaneous Coronary Intervention or Acute Coronary Syndrome

Jeremy A. Rassen, ScD; Niteesh K. Choudhry, MD, PhD; Jerry Avorn, MD; Sebastian Schneeweiss, MD, ScD
From the Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Mass.

Background— Recent studies have raised concerns about the reduced efficacy of clopidogrel when used concurrently with proton pump inhibitors (PPIs), but those studies may have overestimated the risk.

Methods and Results— We studied the potential for increased risk of adverse cardiovascular events among users of clopidogrel with versus without concurrent use of PPIs in 3 large cohorts of patients 65 years of age, treated between 2001 and 2005. All patients had undergone percutaneous coronary intervention or had been hospitalized for acute coronary syndrome in Pennsylvania, New Jersey, or British Columbia, and subsequently had initiated treatment with clopidogrel. We recorded myocardial infarction hospitalization, death, and revascularization among PPI users and nonusers. We assessed our primary end point of myocardial infarction hospitalization or death using cohort-specific and pooled regression analyses. We entered 18 565 clopidogrel users into our analysis. On a pooled basis, 2.6% of those who also initiated a PPI versus 2.1% of PPI nonusers had a myocardial infarction hospitalization; 1.5% versus 0.9% died; and 3.4% versus 3.1% underwent revascularization. The propensity score–adjusted rate ratio for the primary end point of myocardial infarction or death was 1.22 (95% confidence interval, 0.99 to 1.51); for death, 1.20 (95% confidence interval, 0.84 to 1.70); and for revascularization, 0.97 (95% confidence interval, 0.79 to 1.21). Matched analyses generally yielded similar results.

Conclusions— Although point estimates indicated a slightly increased risk of myocardial infarction hospitalization or death in older patients initiating both clopidogrel and a PPI, we did not observe conclusive evidence of a clopidogrel-PPI interaction of major clinical relevance. Our data suggest that if this effect exists, it is unlikely to exceed a 20% risk increase.
Комментарии на incirculation.net (требует регистрации) ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
Juurlink said that one way to avoid the potential hazard is to ask whether the patient really needs a PPI or not. “Frankly, many patients on a PPI don’t have to be on one,” he said. “For example, if the patient has GERD [gastroesophageal reflux disease] or occasional non-ulcer dyspepsia, there is no reason why they can’t take ranitidine or other H2-receptor blocker, or even an antacid. But unfortunately we live in a culture, particularly in North America, people tend to want to take the most expensive and most potent medication.”

Dr.Vad

24.12.2009, 20:00

Коммент к комменту...

Непонятно, к чему такие жалостливые сетования, когда омепразол здесь доступен без рецепта уже с десяток лет, а с этого года Новартис задвигает еще один - Превацид (ретардный ланцопразол 24 ч действия) с массивной рекламой в масс-медиа? Считаете, что празолы слишком мощные лекарства - запихните их под рецептурный отпуск. Никто здесь не гонится за дороговизной, но люди с проблемным ЖКТ, однажды попробовав празол, никогда не вернутся к гистамино-блокерам или тем более к антацидам: никто не хочет испытывать неприятные ощущения по нескольку раз в день, когда празолы надежно предохраняют от "frequent heartburn" как минимум в течение суток.

Тем более, что частота возникновения такой симптоматики повышается почти в 2 раза на аспирине или др. НПВС:

Aspirin was associated with dyspepsia and/or heartburn (OR = 1.6, 95% CI 1.2, 2.2) as were nonaspirin NSAIDs (OR = 1.8, 95% CI 1.3, 2.6), but smoking and alcohol were not significant risk factors. Aspirin and nonaspirin NSAIDs are associated with almost a twofold risk of upper gastrointestinal tract symptoms in elderly community subjects.
---
Dig Dis Sci. 1995 Jun;40(6):1345-50.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly.

Yariko

25.12.2009, 00:05

Еще по теме.
[URL="[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]"]The propensity score–adjusted rate ratio for the primary end point of myocardial infarction or death was 1.22 (95% confidence interval, 0.99 to 1.51); for death, 1.20 (95% confidence interval, 0.84 to 1.70); and for revascularization, 0.97 (95% confidence interval, 0.79 to 1.21). Matched analyses generally yielded similar results.

Conclusions— Although point estimates indicated a slightly increased risk of myocardial infarction hospitalization or death in older patients initiating both clopidogrel and a PPI, we did not observe conclusive evidence of a clopidogrel-PPI interaction of major clinical relevance. Our data suggest that if this effect exists, it is unlikely to exceed a 20% risk increase. Доверительные интервалы включают 1, значит, вероятность событий в группе клопидогрела c PPI не отличается от вероятности в контрольной группе.

cerebellum

11.05.2010, 18:41

PPIs Plus Clopidogrel Associated With More MIs ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

The latest study, published in the April 26, 2010 issue of the Archives of Internal Medicine, suggests almost a doubling in the risk of rehospitalization for MI in patients taking clopidogrel plus a PPI vs those taking clopidogrel alone.

Pantoprazole Just the Same as Other PPIs?

Because pantoprazole has been suggested as having less of an effect on clopidogrel than other PPIs, the authors conducted a subanalysis to investigate whether there was a differential effect on risk with pantoprazole, which was the most-used PPI in this patient population, accounting for 63% of PPI use. This showed similar results to the main analysis. The authors say that this result "suggests that the potential interaction between PPIs and clopidogrel is not specific to omeprazole." Noting that platelet-reactivity studies have found that use of pantoprazole (or esomeprazole [Nexium, AstraZeneca]) was not associated with impaired response to clopidogrel, they say their results also raise questions about the potential mechanism of a PPI-clopidogrel interaction.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

PS: да, да, исследование опять ретроспективное, когортное, ограниченное, и в силу своих многочисленных недостатков дизайна и вообще не рекомендовано для ознакомления ;)

Dr.Vad

11.05.2010, 19:48

Здесь возникает следующие ассоциативные инсинуации: действительно ли именно прием празолов виноват в повышении СС заболеваемости на фоне лечения клопидогрелом? Быть может, заболевания ЖКТ (из-за которых назначаются празолы) сами по себе являются фактором риска?

Навеяно следующим какбе причинно-следственным рядом: вначале коксибы были замечены в повышении ССЗ у пациентов с хр. ревматологическими заболеваниями, затем обнаружено, что любые НПВС тоже могут повышать этот риск, в то же время эти самые заболевания также повышают СС риск. Как узнать, что такие больные без НПВС будут страдать меньшей частотой ССЗ, чем на фоне НПВС?

cerebellum

11.05.2010, 20:44

Очень интересно!

Но если попробовать развить успехи софистики на поле медицины, то недоказуемо и обратное: м.б. не дезагрегантная терапия ведет к увеличению частоты кровотечений у пациентов с патологией ЖКТ, а сам факт сердечно-сосудистого заболевания является риском таковых в течение года...

В целом, я поднял этот топик после полугодового затишья и запостил ссылку только для демонстрации, что проблематика все еще актуальна и до окончательного железобетонного консенсуса еще пока далеко (хотя постинг-метаанализ Юноны Владиславовны от 22.12.09 выглядит могуче по сей день :) ). То есть совсем не потому, что исследование вдохновляет кардинально изменить практику.

Dr.Vad

11.05.2010, 21:27

Но если попробовать развить успехи софистики на поле медицины, то недоказуемо и обратное: м.б. не дезагрегантная терапия ведет к увеличению частоты кровотечений у пациентов с патологией ЖКТ, а сам факт сердечно-сосудистого заболевания является риском таковых в течение года...

Не совсем так: в свое время были проведены трайлы пр вторичной профилактике ССЗ, где правда аспирин, а не клопидогрел, сравнивался с плацебой и на нем риск ЖКК увеличивался, напр. "Alternately, patients who took aspirin were 2.5 times more likely than those in the placebo group to have gastrointestinal tract bleeding. The number needed to treat for aspirin to prevent 1 death from any cause of mortality was 67, while 100 needed to be treated to detect 1 nonfatal gastrointestinal tract bleeding." [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Насколько мне известно, наличие заболевания(й) ЖКТ (при котором назначается празол), является неизвестным фактором риска для ССЗ, и исследований празол против плацебо/антацид/Н2-блокер (с наличием болезни ЖКТ или без нее) на фоне ССЗ и клопидогреля тоже не было. Поэтому сравнение больных с ЖКТ плюс празол против здоровых минус празол корректно только тогда, когда само заболевание ЖКТ доподлинно не является фактором риска агравации течения ССЗ.

angio

11.05.2010, 22:29

Коллеги, не совсем в тему, но навеяно спамом по почте.:ax:
Как я понял тикагрелор также повышает риск кровотечений, не известно ли что-нибудь о взаимодействии с празолами.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Nastydoc

11.05.2010, 22:31

Читала все с начала и думала, к концу дискуссии узнать "правду", ан нет, еще ничего не понятно....

cerebellum

12.05.2010, 00:07

Не совсем так: в свое время были проведены трайлы пр вторичной профилактике ССЗ, где правда аспирин, а не клопидогрел, сравнивался с плацебой и на нем риск ЖКК увеличивался, напр. "Alternately, patients who took aspirin were 2.5 times more likely than those in the placebo group to have gastrointestinal tract bleeding. The number needed to treat for aspirin to prevent 1 death from any cause of mortality was 67, while 100 needed to be treated to detect 1 nonfatal gastrointestinal tract bleeding." [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Уважаемый Вадим Валерьевич, спасибо за Ваш труд и ссылки!
Конечно же, аспирин виновен в кровотечениях, - изначально осознавая свою неправоту, не думал, что к моему ироничному флуду Вы отнесетесь серьезно... Право, теперь мне очень совестно, что неосторожно обрек Вас на поиск доказательств... :ah:

Поэтому сравнение больных с ЖКТ плюс празол против здоровых минус празол корректно только тогда, когда само заболевание ЖКТ доподлинно не является фактором риска агравации течения ССЗ.
Если не нарушать этические нормы (а именно такие дизайны лезут в сознание вне очереди), то я представляю вариант ретроспективного анализа течения ССЗ у здоровых по ЖКТ пациентов, которым празол назначался для профилактики.
Припоминая некоторые дискуссии даже этого форума, есть основания полагать, что подобный богатый опыт имеется не у одной крупной клиники.
Увеличение частоты повторных коронарных событий в группе профилактики кровотечения, по логике, должно доказывать вину празола.

Впрочем, это лишь косвенно может помочь отвести подозрения именно от заболевания ЖКТ как самостоятельно причины. Н-да. Сложно все :bn:

Dr.Vad

12.05.2010, 00:25

Не уловил иронии, каюсь...

Здесь кроется один подводный камень: профилактическое назначение празола чаще всего рекомендуется людям с высоким риском ЖКК (пожилые, с язвенной болезнью в анамнезе или ЖКК в анамнезе), поэтому их сравнение с низкорисковой группой тоже видится не совсем корректным. Идеальным был бы трайл напр. у пожилых (как бы с более высоким риском ЖКК) с целью первичной рандомизированной профилактики ЖКК и посмотреть как эксцесс ССЗ (если будет, на фоне празола) соотносится с эксцессом ЖКК без оного.

Dr.Vad

12.05.2010, 00:36

Еще момент в этих ретроспективах исходит от того, как считали: месяц до вышецитированной публикации в анналах опубликовали такой подсчет:

Pantoprazole and omeprazole accounted for 62% and 9% of concurrent PPI use, respectively. Adjusted incidence of hospitalization for gastroduodenal bleeding in concurrent PPI users was 50% lower than that in nonusers (hazard ratio, 0.50 [95% CI, 0.39 to 0.65]). For patients at highest risk for bleeding, PPI use was associated with an absolute reduction of 28.5 (CI, 11.7 to 36.9) hospitalizations for gastroduodenal bleeding per 1000 person-years. The hazard ratio associated with concurrent PPI use for risk for serious cardiovascular disease was 0.99 (CI, 0.82 to 1.19) for the entire cohort and 1.01 (CI, 0.76 to 1.34) for the subgroup of patients who had percutaneous coronary interventions with stenting during the qualifying hospitalization. (Ann Intern Med. 2010 Mar 16;152(6):337-45. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study.)

Просто всем принимающим клопидогрель обязательно празол: никакого вреда и тока голая польза.

Dr.Vad

12.05.2010, 00:48

И напоследок наткнулся на такое: COGENT trial, который пал жертвой финансового кризиса: спонсер обьявил банкротство когда набралось 3600 пациентов вместо запланированных 5000 тыс., причем клопи давался одновременно с омепразолом (т.е. если было бы прямое фармаковзаимодействие, то оно б проявилось) - никакого эксцесса ССЗ, только двукратное снижение ЖК проявлений... подробнее [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Yariko

12.05.2010, 10:03

исправлю очепятку: Если не считать post-hoc анализов TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO, исследование COGENT - это единственное проспективное РКИ по этой проблеме. Исследование с пантопразол, которое упоминает уважаемый cerebellum, не было рандомизированным
The two study cohorts were based on PPI prescription records. The clopidogrel-alone cohort consisted of patients who did not fill a prescription for a PPI during the 90 days before or the 90 days after the index date. The clopidogrel-PPI group was made up of those who filled a prescription for a PPI supply that overlapped the index date and had at least one refill of the PPI during the 90 days after the index date.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Но исследование интересное (я его в копилочку свою положила), спасибо

Nastydoc

12.05.2010, 13:05

Все-таки доводов ЗА больше, чем доводов ПРОТИВ. В одном стационаре в выписках я читала, что всем без исключения назначали "омеразол в течение всего времени приема плавикса", то есть даже пациентам без риска ЖКК.
Я так и не могу понять, хотя ознакомилась со всеми приведенными ссылками - отсутствие риска ЖКК является показанием для назначентия БПП для профилактики при двойной антитромбоцтарной терапии после стентирования (или я просто невнимательно читала, тогда поправьте меня).
Ведь через эту систему цитохрома помимо клопидогреля, празолов метаболизируется и большое количество статинов (даже одно время на отделении всем, кто принимал плавикс прописывали только розувастатин по этой причине), однако впоследствии я читала, что такой подход себя не оправдал.

Gilarov

12.05.2010, 21:44

Согласно консенсусу, который никто не отменял, сама по себе двойная антиагрегантная терапия - фактор риска кровотечений и требует назначения празола.
ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents
Circulation, Oct 2008; 118: 1894 - 1909. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

cerebellum

14.05.2010, 00:56

Здесь возникает следующие ассоциативные инсинуации: действительно ли именно прием празолов виноват в повышении СС заболеваемости на фоне лечения клопидогрелом?
Похоже, что прием празолов в чем-то определенно виноват...

Abstract 3999: Baseline Proton Pump Inhibitor Use is Associated with Increased Cardiovascular Events With and Without the Use of Clopidogrel in the CREDO Trial ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

=============
By the way, м.б. найдется в копилочке уважаемой Юноны Владиславовны
место этому метаанализу, где провернули почти 100К пациентов: Meta-analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
Он мало проливает свет на проблематику, и выводы авторов скорее гармонизированы с консенсусом, на который выше ссылается Михаил Юрьевич.
Но меня порадовал раздел Discussion, где авторы, загруженные объемом низкокачественных исследований, популярно расписываются в полнейшей импотенции вообще делать какие-то определенные выводы на сегодняшний день :)

We believe that the ideal trial would randomize patients on clopidogrel to different PPI, placebo or H2RA and evaluate the risk of MI, death and other prespecified adverse events such as gastrointestinal bleeding.
Absolutely! :ay:

angio

07.06.2010, 23:05

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
________________________________________________
"Adjunctive use of PPIs for the duration of dual antiplatelet therapy does not increase the rates of all-cause death, rehospitalization for ACS, stent thrombosis, or the combination of all three in patients after stent implantation," Tentzeris concluded.

But in response to Angiolillo's rebuff, Tentzeris clarified to his audience that 75% of the patients in the study had received pantoprazole (Protonix, Wyeth), which "doesn't inhibit cytochrome p450, and it may be that in patients who need a PPI, pantoprazole can be administered," he said. Previous research has suggested that patients treated with pantoprazole had a significantly better platelet response to clopidogrel than those treated with omeprazole. Moreover, Tentzeris noted, while stent-thrombosis numbers were higher in PPI-treated patients, mortality rates were not increased in this group.

...As to the argument that some patients taking clopidogrel do need gastroprotection, Angiolillo conceded that it might be okay to "go with pantoprazole, which does not interfere with 2C19 or has minimal interference, or use an H2 receptor blocker."
______________________________________________

CONSENSUS!?!

Dr.Vad

07.06.2010, 23:22

Angiolillo conceded that it might be okay to ...use an H2 receptor blocker."
______________________________________________

CONSENSUS!?!

Прежде, чем рекомендовать менять празол на H2 receptor blocker, нужно:

1) показать, что они безопасны при массовом применении у пациентов с ССЗ (см. пост 95)
2) показать, что они не хуже празолов предотвращают ЖКК у пациентов с двойной антиагрегантной терапией (см. пост 92)

А так рекомендации заменять на препарат с худшей эффективностью и неизвестной сердечной безопасностью, только потому, что он не угнетает cytochrome p450, выглядят мягко скажем непрофессионально...

Yariko

20.07.2010, 20:33

PPIs and Clopidogrel: new study finds evidence that pantoprazole may also be a problem ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Researchers at Prescription Solutions and the University of Washington reviewed data from patients enrolled in a multistate private and Medicare insurance plan who were taking clopidogrel and a PPI and compared them with matched patients (using propensity scoring) with patients taking clopidogrel alone. In their report in Archives of Internal Medicine, Karen Stockl and colleagues found that when compared to patients on clopidogrel alone, patients also taking a PPI had a 93% higher risk of rehospitalization for MI (adjusted HR = 1.93, CI 1.05–3.54, p=0.03) and a 64% higher risk of rehospitalization for MI or stent implantation (adjusted HR = 1.64, CI 1.16–2.32, p=0.05).

Previous interaction studies included few subjects who were taking pantoprazole. Nearly two-thirds (63.8%) of patients in this study were taking pantoprazole. The authors note that their finding raises questions about the potential mechanism of the proposed interaction between PPIs and clopidogrel, because laboratory studies have so far found little evidence for an inhibitory effect of pantoprazole on clopidogrel’s antiplatelet effect.

According to the researchers, the study is more representative of the general population than previous studies because it included more women and elderly patients than previous studies.

The authors conclude that their study “provides additional information supporting a potentially higher risk of adverse clinical outcomes in patients receiving clopidogrel with a PPI. These findings highlight the need for additional prospective randomized clinical studies to further evaluate clinical outcomes associated with a potential drug-drug interaction between clopidogrel and PPIs.”

Igor73

21.09.2010, 07:52

К вопросу о рутинном назначении ингибиторов протонной помпы у кардиологических пациентов.
Возможно, клопидогрел(ь) здесь и не причем. Выписываем пациента лечить язву амбулаторно и больше его никто и не видит..
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Proton-Pump Inhibitors Are Associated With Increased Cardiovascular Risk Independent of Clopidogrel Use. A Nationwide Cohort Study.

Igor73

07.10.2010, 18:44

COGENT "добрался" до NEJM.
Омепразод снижал риск желудочно-кишечных осложнений, не увеличивая ССО. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Background
Gastrointestinal complications are an important problem of antithrombotic therapy. Proton-pump inhibitors (PPIs) are believed to decrease the risk of such complications, though no randomized trial has proved this in patients receiving dual antiplatelet therapy. Recently, concerns have been raised about the potential for PPIs to blunt the efficacy of clopidogrel.
Methods
We randomly assigned patients with an indication for dual antiplatelet therapy to receive clopidogrel in combination with either omeprazole or placebo, in addition to aspirin. The primary gastrointestinal end point was a composite of overt or occult bleeding, symptomatic gastroduodenal ulcers or erosions, obstruction, or perforation. The primary cardiovascular end point was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, revascularization, or stroke. The trial was terminated prematurely when the sponsor lost financing.
Results
We planned to enroll about 5000 patients; a total of 3873 were randomly assigned and 3761 were included in analyses. In all, 51 patients had a gastrointestinal event; the event rate was 1.1% with omeprazole and 2.9% with placebo at 180 days (hazard ratio with omeprazole, 0.34, 95% confidence interval [CI], 0.18 to 0.63; P<0.001). The rate of overt upper gastrointestinal bleeding was also reduced with omeprazole as compared with placebo (hazard ratio, 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.56; P = 0.001). A total of 109 patients had a cardiovascular event, with event rates of 4.9% with omeprazole and 5.7% with placebo (hazard ratio with omeprazole, 0.99; 95% CI, 0.68 to 1.44; P = 0.96); high-risk subgroups did not show significant heterogeneity. The two groups did not differ significantly in the rate of serious adverse events, though the risk of diarrhea was increased with omeprazole.
Conclusions
Among patients receiving aspirin and clopidogrel, prophylactic use of a PPI reduced the rate of upper gastrointestinal bleeding. There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole, but our results do not rule out a clinically meaningful difference in cardiovascular events due to use of a PPI. (Funded by Cogentus Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT00557921.)

Yariko

10.10.2010, 13:42

Meta-analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel
C. S. KWOK & Y. K. LOKE
Background
Recent studies have suggested an adverse interaction between proton pump inhibitors (PPI) and clopidogrel.
Aim
To perform a meta-analysis of cardiovascular outcomes and mortality in patients taking clopidogrel, with and without concomitant PPI.
Methods
We searched MEDLINE, EMBASE, Cochrane Controlled Trials Register in October 2009, and checked conference abstracts for randomized and nonrandomized studies that reported the risk of cardiovascular events and mortality with PPI exposure in patients taking clopidogrel. We performed random effects meta-analysis, stratified by study design and assessed heterogeneity using the I2 statistic.
Results
Our review included 23 studies covering 93 278 patients. There was substantial heterogeneity in the meta-analyses of major cardiovascular events (19 studies, I2 = 79%) or myocardial infarction (12 studies, I2 = 77%). Analysis of propensity-matched or randomized trial participants showed no associated cardiovascular risk with PPIs, whereas other observational studies generally showed a significant association. Metaanalysis of 13 studies showed no significant association between PPI use and overall mortality (RR 1.09, 95% CI: 0.94–1.26, P = 0.23, I2 = 60%).
Conclusion
As there are conflicting and inconsistent data regarding the adverse clopidogrel–PPI interaction, clinicians should focus on potential harm from ulcers ⁄ haemorrhage before deciding to omit PPIs in patients taking clopidogrel.
Aliment Pharmacol Ther 31, 810–823
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Yariko

10.10.2010, 14:06

Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis
J. M. Siller-Matula1, B. Jilma1, K. Schrör2, G. Christ3, K. Huber4

Objective: To investigate whether proton pump inhibitors (PPIs) negatively affect clinical outcome in patients treated with clopidogrel.
Methods: Systematic review and meta-analysis. Outcomes evaluated were combined major adverse cardiac events (MACE), myocardial infarction, stent thrombosis, death and gastrointestinal bleeding. Studies included were randomised trials or post-hoc analyses of randomised trials and observational studies reporting adjusted effect estimates.
Results: Twenty five studies met the selection criteria and included 159,138 patients. Administration of PPIs together with clopidogrel corresponded to a 29% increased risk of combined major cardiovascular events (risk ratio RR=1.29, 95%CI=1.15-1.45) and a 31% increased risk of myocardial infarction (RR=1.31, 95%CI=1.12-1.53). In contrast, PPI use did not negatively influence the mortality (RR=1.04, 95%CI=0.93-1.16), whereas the risk to develop a gastrointestinal bleeding under PPI treatment decreased by 50% (RR=0.50, 95%CI=0.37-0.69). The presence of a significant heterogeneity might indicate that the evidence is biased, confounded or inconsistent. The sensitivity analysis, however, yielded that the direction of the effect remained unchanged irrespective of the publication type, study quality, study size or risk to develop an event. Two studies indicate that PPIs have a negative effect irrespective of clopidogrel exposure.
Conclusions: Concomitant PPI use might be associated with an increased risk of cardiovascular events but does not influence the risk of death. Prospective randomised trials are required to investigate whether a cause-and-effect relationship truly exists and to explore whether different PPIs worsen clinical outcome in clopidogrel treated patients as the PPI-clopidogrel drug-drug interaction seems not to be a class effect.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Maltsev

11.10.2010, 07:45

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

News Author: Fran Lowry
CME Author: Laurie Barclay, MD

CME Released: 09/27/2010; Valid for credit through 09/27/2011

September 27, 2010 — Proton pump inhibitors (PPIs) are associated with an increased risk for adverse cardiovascular outcomes independent of clopidogrel use in patients who have had a myocardial infarction (MI), according to a new study published in the September 21 issue of the Annals of Internal Medicine.

The study, by Mette Charlot, MD, from Copenhagen University Hospital Gentofte, Hellerup, Denmark, and colleagues, also found that concomitant PPI and clopidogrel use was not associated with any additional risk for adverse cardiovascular events vs that observed for patients prescribed a PPI alone.

"...PPIs are often given in combination with clopidogrel and aspirin to reduce the risk for upper gastrointestinal bleeding," write Dr. Charlot and colleagues. "Clinical studies involving selected populations show conflicting results regarding risk for adverse cardiovascular events associated with the dual use of clopidogrel and PPIs."

The study authors note that the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency have discouraged the combined use of these drugs unless strongly indicated and emphasize the need for further studies.

In this study, the investigators sought to examine the risk for adverse cardiovascular outcomes related to concomitant use of PPIs and clopidogrel vs use of PPIs alone in a large, unselected cohort of patients who were hospitalized with first-time MI.

They used Danish national administrative databases to identify all consecutive patients 30 years and older who were hospitalized with acute MI between 2000 and 2006 and who survived for at least 30 days.

The primary outcome was a composite of rehospitalization for MI or stroke or cardiovascular death. Patients were examined 7, 14, 21, and 30 days after MI and were then observed for 1 year.

Of the 56,406 patients in the analysis, 9137 (16.2%) died from cardiovascular causes or were rehospitalized for MI or stroke. Clopidogrel was associated with lower event rates, and PPIs were associated with higher event rates. The event rates were highest among patients who received a PPI but not clopidogrel (26.3%), the study authors report.

Overall, 43.8% of the study cohort received clopidogrel, and 27.3% also received concomitant PPIs. The hazard ratio (HR) for the primary endpoint for concomitant use of a PPI and clopidogrel at day 30 after discharge from the hospital was 1.29 (95% confidence interval [CI], 1.17 - 1.42; P < .001). The HR for use of a PPI without clopidogrel was 1.29 (95% CI, 1.21 - 1.37; P < .001). There was no statistically significant interaction between a PPI and clopidogrel (P = .72).

However, there was a statistically significant interaction between percutaneous coronary intervention (PCI) and PPIs in the group that received clopidogrel. In this group, there was a statistically significant higher risk for cardiovascular death or rehospitalization for MI or stroke in patients who had PCI (HR, 1.40; 95% CI, 1.19 - 1.64) vs patients who did not have PCI (HR, 1.21; 95% CI, 1.07 - 1.38).

"Our study furthers the research in this area by investigating the risk for cardiovascular events in a nationwide, unselected population that represents the average patient who has had a myocardial infarction," the study authors write. "We suspect that the increased cardiovascular risk in all patients who received a PPI can be explained by differences in baseline comorbid conditions that were unmeasured or measured imperfectly," they add.

The study authors caution that these data from a mostly white study population may not be generalizable to other racial and ethnic groups. Also, information on the indications for PPI therapy was lacking.

"In conclusion, PPIs seem to be associated with an increased risk for adverse cardiovascular outcomes regardless of clopidogrel use, but concomitant PPI and clopidogrel use was not associated with any additional increase in risk over that observed for patients who received a PPI alone," the study authors write, adding: "These results seem to refute concerns about increased risk for ischemic events during concomitant PPI and clopidogrel therapy."

Editorial: Reflection on Regulatory Decisions

In an accompanying editorial, João Paulo de Aquino Lima, MD, from the Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil, and James M. Brophy, MD, PhD, from McGill University, Montreal, Canada, write that regulatory and cardiovascular specialists may be less convinced of the intrinsic value of PPIs. They also point out that the role of clopidogrel "is no longer sacrosanct" as the expiration of its patent approaches and as more potent antiplatelet agents such as prasugrel and ticagrelor come on the market.

"The unflattering episodes of cardiovascular drug safety with rofecoxib and rosiglitazone may also account for a regulatory willingness to accept less stringent evidence and to be perceived as proactive," they write.

The study indicates that the existing regulatory decisions are based on a lack of quality clinical studies and rely instead on in vitro platelet inhibition studies, which can be unreliable in cardiovascular medicine. "Unbiased science should be the final arbiter in determining the risk for any putative drug interaction, but the modulating role that the social, cultural, economic, and political context in which medicine and clinical research is practiced should be appreciated," the editorialists conclude.

The Danish Medical Research Council and the Danish Heart Foundation supported this study. A complete description of disclosure information for the study authors is available here . Dr. Lima and Dr. Brophy have disclosed no relevant financial relationships.

Ann Intern Med. 2010;153:378-386, 413-415. Abstract

Clinical Context

Clopidogrel, a platelet inhibitor that lowers the risk for new ischemic cardiovascular events when given with aspirin, is often prescribed to patients after an MI. To lower the risk for upper gastrointestinal tract bleeding, PPIs are often prescribed along with clopidogrel and aspirin.

Whether the concomitant use of clopidogrel and PPIs affects the clinical efficacy of clopidogrel is unclear. Because of concerns regarding the risk for MI and other adverse cardiovascular reactions, the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency recently warned against the combined use of PPIs and clopidogrel except for patients in whom the indication for simultaneous use of these drugs is very strong.

Study Highlights

The goal of this nationwide cohort study was to assess the risk for adverse cardiovascular outcomes associated with concomitant use of PPIs and clopidogrel vs PPIs alone in adults hospitalized for MI.
Using linked administrative registry data from all hospitals in Denmark, the investigators identified all patients discharged from 2000 to 2006 after first-time MI.
The main study endpoint was a composite of rehospitalization for MI or stroke or cardiovascular death.
Follow-up evaluations were performed at 7, 14, 21, and 30 days after MI and at various other time points through 1 year.
Rehospitalization for MI or stroke or cardiovascular death occurred in 9137 (16.2%) of 56,406 included patients.
Concomitant PPIs were prescribed to 6753 (27.3%) of 24,702 patients (43.8%) who received clopidogrel.
There was a reduction in the risk for gastrointestinal tract bleeding related to PPI therapy for patients who received clopidogrel, but this reduction was not statistically significant.
Among the participants evaluated at day 30 after discharge, the HR for cardiovascular death or rehospitalization for MI or stroke associated with concomitant use of a PPI and clopidogrel was 1.29 (95% CI, 1.17 - 1.42; P < .001).
For use of a PPI in patients who did not receive clopidogrel, the corresponding HR was 1.29 (95% CI, 1.21 - 1.37; P < .001).
There was no statistically significant interaction between use of a PPI and use of clopidogrel (P = .72).
There was no evidence of differences in risk among the subtypes of PPIs, with or without clopidogrel.
There was also no evidence of differences in risk related to heart failure, diabetes, age, hospitals, or PPI dosages.
However, there was a statistically significant interaction between PCI and PPIs in the group that received clopidogrel.
In this group, there was a statistically significant higher risk for cardiovascular death or rehospitalization for MI or stroke in patients who had PCI (HR, 1.40; 95% CI, 1.19 - 1.64) vs patients who did not have PCI (HR, 1.21; 95% CI, 1.07 - 1.38).
On the basis of these findings, the investigators concluded that regardless of clopidogrel use for MI, PPIs seem to be linked to an increased risk for adverse cardiovascular outcomes after discharge but that dual use of PPIs and clopidogrel was not associated with any additional risk for adverse cardiovascular events vs that observed for patients prescribed a PPI alone.
Limitations of this study include possible unmeasured and residual confounding, time-varying measurement errors of exposure, lack of data on adherence or over-the-counter drug use, and biases from survival effects.

Clinical Implications

Regardless of clopidogrel use, PPI use was linked to an increased risk for adverse cardiovascular outcomes after hospital discharge for a first MI, based on a nationwide Danish cohort study.
In a nationwide Danish cohort study, dual use of PPIs and clopidogrel was not associated with any additional risk for adverse cardiovascular events vs that observed for patients prescribed a PPI alone.

Abugov

11.10.2010, 09:55

COGENT Published: No Adverse Interaction Between Omeprazole, Clopidogrel
By Jason Kahn

Despite contrary data from numerous observational and platelet reactivity studies, results from a large, randomized trial show no adverse clinical…

Rodionov

11.10.2010, 10:45

И вот еще лыко в строку: последний NEJM: Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Among patients receiving aspirin and clopidogrel, prophylactic use of a PPI reduced the rate of upper gastrointestinal bleeding. There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole, but our results do not rule out a clinically meaningful difference in cardiovascular events due to use of a PPI.

Abugov

11.10.2010, 10:54

Khomitskaya одобрил(а): Сергей Александрович, уже неоднократно COGENT в этой теме выкладывалиВиноват, исправлюсь.

Yariko

16.10.2010, 23:49

В продолжение темы о снижении GI bleeding [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Outcomes With Concurrent Use of Clopidogrel and Proton-
Pump Inhibitors A Cohort Study
Wayne A. Ray, PhD; Katherine T. Murray, MD; Marie R. Griffin, MD, MPH; Cecilia P. Chung, MD, MPH; Walter E. Smalley, MD, MPH; Kathi Hall, BS; James R. Daugherty, MS; Lisa A. Kaltenbach, MS; and C. Michael Stein, MB, ChB
Background: Proton-pump inhibitors (PPIs) and clopidogrel are frequently coprescribed, although the benefits and harms of their concurrent use are unclear.
Objective: To examine the association between concurrent use of PPIs and clopidogrel and the risks for hospitalizations for gastroduodenal bleeding and serious cardiovascular disease.
Design: Retrospective cohort study using automated data to identify patients who received clopidogrel between 1999 through 2005 after hospitalization for coronary heart disease.
Setting: Tennessee Medicaid program.
Patients: 20 596 patients (including 7593 concurrent users of clopidogrel and PPIs) hospitalized for myocardial infarction, coronary artery revascularization, or unstable angina pectoris.
Measurements: Baseline and follow-up drug use was assessed from automated records of dispensed prescriptions. Primary outcomes were hospitalizations for gastroduodenal bleeding and serious cardiovascular disease (fatal or nonfatal myocardial infarction or sudden cardiac death, stroke, or other cardiovascular death).
Results: Pantoprazole and omeprazole accounted for 62% and 9% of concurrent PPI use, respectively. Adjusted incidence of hospitalization for gastroduodenal bleeding in concurrent PPI users was 50% lower than that in nonusers (hazard ratio, 0.50 [95% CI, 0.39 to 0.65]). For patients at highest risk for bleeding, PPI use was associated with an absolute reduction of 28.5 (CI, 11.7 to 36.9) hospitalizations for gastroduodenal bleeding per 1000 person-years. The hazard ratio associated with concurrent PPI use for risk for
serious cardiovascular disease was 0.99 (CI, 0.82 to 1.19) for the entire cohort and 1.01 (CI, 0.76 to 1.34) for the subgroup of patients who had percutaneous coronary interventions with stenting during the qualifying hospitalization.
Limitations: Unmeasured confounding and misclassification of exposure
(no information on adherence or over-the-counter use of drugs) and end points (not confirmed by medical record review) were possible. Because many patients entered the cohort from hospitals with relatively few cohort members, the analysis relied on the assumption that after adjustment for observed covariates, PPI users from one such hospital could be compared with nonusers from a different hospital.
Conclusion: In patients with serious coronary heart disease treated with clopidogrel, concurrent PPI use was associated with reduced incidence of hospitalizations for gastroduodenal bleeding. The corresponding point estimate for serious cardiovascular disease was not increased; however, the 95% CI included a clinically important increased risk.
Primary Funding Source: Agency for Healthcare Research and
Quality and National Heart, Lung, and Blood Institute.
Ann Intern Med. 2010;152:337-345.

Pakhomov

18.10.2010, 10:31

мои 5 копеек в обшую дискусиию: Исследование COGENT: Ведущий исследователь говорит, что он будет использовать ИПП у пациентов находящихся на двойной антитромбоцитарной терапии.
ссылка ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] E%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D0%B5-cogent-%D0%B2%D0%B5%D0%B4%D1%83%D1%89%D0%B8%D0%B9-%D0%B8%D1%81%D1%81%D0%BB%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D0%B2%D 0%B0%D1%82%D0%B5%D0%BB%D1%8C-%D0%B3%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D1%80%D0%B8%D1%82-%D1%87%D1%82%D0%BE-%D0%BE%D0%BD-%D0%B1%D1%83%D0%B4%D0%B5%D1%82-%D0%B8%D1%81%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D1%8C%D0%B7%D0%BE%D 0%B2%D0%B0%D1%82%D1%8C-%D0%B8%D0%BF%D0%BF-%D1%83-%D0%BF%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BE%D 0%B2-%D0%BD%D0%B0%D1%85%D0%BE%D0%B4%D1%8F%D1%89%D0%B8%D 1%85%D1%81%D1%8F-%D0%BD%D0%B0-%D0%B4%D0%B2%D0%BE%D0%B9%D0%BD%D0%BE%D0%B9-%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BC%D 0%B1%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%B0%D1%80%D0%BD%D0% BE%D0%B9-%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8&Itemid=54)
Он добавил: " Но главной целью исследования являлось предоставление данных для доказательства того что профилактический прием ИПП снижает риск гастроинтестинальных кровотечений у пациентов получающих двойную антитромбоцитарную терапию. Я думаю что это было упущено, т.к. основное внимание конечно было сфокусировано на взаимодействии clopidogrel-ИПП. Это первое рандомизированное клиническое исследование которое показало что профилактический прием ИПП действительно уменьшает гастроинтестинальные кровотечения. И что было показано впервые так это то что ИПП уменьшают рецидивы гастроинтестинальных кровотечений у пациентов которые уже имели случаи гастроинтестинальных кровотечений, но эти данные были получены у пациентов которые имели неособенно высокий риск гастроинтестинальных кровотечений. Вот основное сообщение исследования COGENT." .....
" Я думаю, что это исследование дает убедительные доказательства, что следует использовать профилактический прием ИПП в настоящее время у пациентов, у которых используется двойная антитромбоцитарная терапия. Но я не говорю врачам, что они должны это применять в своей собственной практике, я же теперь буду использовать ИПП у своих пациентов находящихся на двойной антитромбоцитарной терапии с целью сокращения ГИ кровотечений основываясь на этих результатах."

Gilarov

11.11.2010, 10:19

Опубликованы результаты COGENT
Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Gilarov

20.11.2010, 14:30

Опубликован апдейт консенсуса по празолам и тиенопиридинам:
ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Yariko

20.11.2010, 14:46

Консенсус очень порадовал, абсолютно совпал с моим представлением об этом вопросе :ab:

Gilarov

04.04.2011, 10:57

Новая смелая теория взаимодействия PPI и клопидогрела
March 11, 2011 (Dallas, Texas) — Authors of yet another analysis trying to get to the bottom of the real or perceived risk of combining clopidogrel with a proton-pump inhibitor (PPI) have a new and provocative theory as to just where the signal of increased events may be coming from [1].

Writing in the March 15, 2011 issue of the American Journal of Cardiology, Dr Subhash Banerjee (Veterans Affairs North Texas Health Care System, Dallas) and colleagues saw no differences in one- and six-year major adverse cardiac event (MACE) rates among their series of propensity-matched, post-PCI patients taking both clopidogrel and a PPI vs those taking clopidogrel alone. But what they did see was that many of the patients who went on to have a MACE while taking both clopidogrel and a PPI had filled prescriptions for nitroglycerin and a first-time or alternate PPI within 30 days of their adverse event.

They propose that physicians faced with a patient complaining of nonspecific chest pain or epigastric discomfort sometimes hedge their bets by prescribing both an antianginal drug and a PPI. And in some of these cases, those symptoms are a harbinger of the coming MACE. As such, PPIs aren't a causal factor but rather a marker for what they term "misindication bias."

"We just had this gut feeling, after observing how patients are put on and off PPIs, that physicians were prescribing a PPI concomitantly with antianginal drugs, because there is huge misdiagnosis of angina, which is often due to confusion with gastroesophageal reflux disease or other epigastric-discomfort–like symptoms that are treated very commonly with antacids and PPIs," Banerjee told heartwire . "What we found is that 30 days prior to a MACE event, rescue use of nitroglycerin was significantly higher in patients who were on a PPI vs those who are not, suggesting that these patients were having [cardiac] symptoms 30 days before their MACE events and that those symptoms were not always being recognized."

Banerjee and his coauthors point out that most studies looking for an interaction between clopidogrel and PPIs have looked only at discharge medications, rather than trying to understand drug prescription and adherence patterns in the months and years postdischarge. COGENT, the only randomized clinical trial comparing the two strategies, was stopped prematurely but found no increased risk of concomitant drug use. For their study, they looked at rates of all-cause death, nonfatal MI, repeat revascularization, and MACE combined over a six-year period among 23 200 post-PCI patients, all of whom were discharged with a clopidogrel prescription. They then used pharmacy databases to gauge whether patients continued to fill their clopidogrel prescriptions over time and whether they were also getting prescriptions for PPIs and other drugs.
Полный текст ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Yariko

21.05.2012, 12:30

Subject

Arch Med Res. 2012 May 4.
Adverse Cardiovascular Effects of Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel in Patients with Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Huang H, Li J.
SourceDepartment of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.

Abstract
BACKGROUND AND AIMS: Conclusions from clinical studies and previous meta-analyses were inconsistent regarding the cardiovascular effects of concomitant use of proton pump inhibitors (PPIs) and clopidogrel. As new studies are constantly emerging, we performed this meta-analysis to further assess the cardiovascular effects of concomitant use of PPIs and clopidogrel with a focus on individual PPIs.

METHODS: A systematic electronic literature search was conducted in EMBASE, MEDLINE, PubMed and Chinese Biomedical Literature Database(CBM) to identify the studies reporting on the association of concomitant use of PPIs and clopidogrel with adverse cardiovascular outcomes. A hand search of reference lists was performed to identify further studies. Only studies published in English or Chinese were included in this review.

RESULTS: Twenty seven full-text articles and five abstracts with 159,998 patients were included in meta-analysis. Concomitant use of PPIs and clopidogrel is associated with an increased risk of major cardiovascular events (MACE) (HR 1.40, 95% CI 1.19-1.64; OR 1.27, 95% CI 1.13-1.42) and acute coronary syndrome (HR 1.42, 95% CI 1.14-1.77; OR 1.42, 95% CI 1.08-1.87) but not with all-cause mortality (HR 1.30, 95% CI 0.91-1.86; OR 0.92, 95% CI 0.82-1.04), cardiovascular death (HR 1.21, 95% CI 0.60-2.43) and stent thrombosis (HR 1.52, 95% CI 0.87-2.65). In the analyses of individual PPIs, none of the PPIs is associated with an increased MACE risk except for pantoprazole (HR 1.52, 95% CI 1.18-1.94).

CONCLUSIONS: Concomitant use of PPIs and clopidogrel in patients with coronary artery disease is associated with an increased risk of MACE or acute coronary syndrome, but there is insufficient evidence to conclude that there is an interaction between individual PPIs and clopidogrel.

Copyright © 2012 IMSS. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 22564422 [PubMed - as supplied by publisher]

Просмотр полной версии : Clopidogrel + PPI