Вопрос к Yananch

[qwerty]

Уважаемая Яна! Пожалуйста, посмотрите на Русском онкологическом форуме тему [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Там обсуждается лечение ребенка моей знакомой с диагнозом Остеобластическая остеосаркома. Мама ребенка решилась на лечение высокодозным метатрексатом, состояние ребенка пока позволяет провести такое тяжелое лечение. Вопрос к Вам такой: поскольку Вы работаете с онкологическими больными, пожалуйста, распишите схему максимального прикрытия всех систем на фоне высокодозного метатрексата (12 г/м кв.). Лечение детей метатрексатом в С-Пб проводится только в одной больнице, поскольку в других нет прибора для определения его концентрации в крови, а так как препараты прикрытия очень дорогие и родители должны покупать их сами, наши врачи назначают эти препараты в минимальных дозах (и даже такой курс обходится примерно в 1500$). Пожалуйста, распишите схему по препаратам (с международными синонимами, поскольку в России могут быть те же препараты, что и в Америке, но производства других фирм) и, самое главное - дозировки в расчете на 12 лет. Мы не теряем надежды на спасение этого ребенка. Понимаю, что как врач nuclear medicine, Вы занимаетесь облучением, но я надеюсь, что Вы сможете получить нужную информацию у врачей-химиотерапевтов. Мы очень надеемся, что ребенок выдержит это тяжелое лечение и победит, с помощью врачей, эту страшную болезнь.

[yananshs]

Уважаемая qwerty,
Ваш почтовый ящик переполнен. Отвечу здесь.
Я очень сочувствую Вашей подруге и ее ребёнку. В данной ситуации, я думаю, лучше всего советоваться с доктором из Лондона, который, во-первых, хорошо знает историю болезни ребёнка, во-вторых, как я поняла, имеет большой опыт лечения метoтрексатом. В нашей больнице нет детского онкологического отделения. Да если бы и было, онкологи, не видя ребёнка, просто бы отправили меня читать рекомендации. Если почему-либо нет возможности получить необходимую информацию по метoтрексату у лондонского доктора, я поищу эти рекомендации.

[Dr.Vad]

Приведу пример схем лечения высокодозным метотрексатом из одной из детских клиник США:

Chemotherapy

All patients received HDMTX (at a dose of 12 g/m2) intravenously over 4 hours with leucovorin rescue. Hydration regimens in each protocol were as follows. Patients on the MIOS and OS86 studies received intravenous hydration fluids (4.5 L/m2) starting 6 hours before the administration of HDMTX and continuing for 24 hours after HDMTX administration was completed. Patients on the OS91 study received oral hydration fluids (2.5-3.0 L/m2) the day before HDMTX therapy and intravenous and oral hydration fluids (4.2 L/m2) starting 2 hours before the initiation of HDMTX therapy and continuing for 24 hours after HDMTX therapy was completed. In each study, patients received sodium bicarbonate for urine alkalinization. Supplemental sodium bicarbonate was administered in the OS86 and OS91 studies if the urine pH fell below 6.5; urine pH was not monitored in the MIOS study. All three protocols included specific instructions for leucovorin rescue. In the MIOS study, leucovorin was given at a dose of 15 mg every 6 hours beginning 24 hours after the initiation of the HDMTX infusion for a total of 10 doses. In the OS86 study, leucovorin (given as 15 mg/m2 per dose) was given every 6 hours starting 24 hours after the initiation of the HDMTX infusion for a total of 10 doses. In the OS91 study, leucovorin was given every 6 hours, and its administration was begun 30 hours after the initiation of HDMTX at a dose of 30 mg/m2 per dose for 2 doses, 15 mg/m2 per dose for 2 doses, 10 mg/m2 per dose for 1 dose, and 5 mg/m2 per dose for 1 dose. One additional dose of 5 mg/m2 was given 72 hours after the initiation of HDMTX infusion. Irrespective of the protocol, patients received increased leucovorin dosing for clinical toxicity or elevated MTX concentrations at specified times after infusion; leucovorin doses were increased for 24-hour MTX concentrations in excess of 10 M in all 3 studies. Chemotherapy courses after HDMTX were scheduled to be given at 7-day intervals. The exception was Course 10 of HDMTX in the MIOS study; the next chemotherapy course was scheduled to be given 21 days after Course 10.

High-dose methotrexate (HDMTX)

Из Cancer. 2004 Apr 15;100(8):1724-33.
High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma.
Crews KR, Liu T, Rodriguez-Galindo C, Tan M, Meyer WH, Panetta JC, Link MP, Daw NC.
Department of Pharmaceutical Sciences, St. Judes Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105, USA.

[qwerty]

Всем спасибо за ответы! Лейковорин в России также входит в общую схему, а вот гепатопротекторы, кардиопротекторы и стимуляторы лейкопоэза назначаются по состоянию, не всегда их легко и быстро можно найти. В больнице препаратов нет, родители и родственники носятся по городу в поисках экстренно необходимого. Поэтому хотелось подготовить эти препараты заранее.
Контакты с врачом в Лондоне поддерживали врачи из НИИ Онкологии, где ребенок лечился до этого момента. Сейчас они переходят на метатрексат в другую больницу. Будут ли там врачи с кем-либо советоваться, есть ли у них такие возможности (E-mail, знание английского, время, наконец) - пока не понятно. Мама общается на медицинские темы с трудом, она музыкант. Если учесть, что наши врачи не очень охотно разговаривают даже с родителями, боюсь, мне трудно будет чем-то помочь. Поэтому я и надеялась на этот форум.

[yananshs]

Хорошо, посмотрю guidelines.

[Dr.Vad]

А что гайдлайн?: вот образец от NCCN по костн. опухолям:

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Вот фрагмент по остеосаркоме:

Chemotherapy can be given either intravenously or intra-arterially
and should consist of at least two of the following cytotoxic drugs:
doxorubicin, cisplatin or carboplatin, ifosfamide, and high-dose
methotrexate with leucovorin rescue. Drug doses should be
sufficiently high to mandate the use of myeloid growth factors. Two
to six cycles of these drugs should be given preoperatively, followed
by wide excision. Limb preservation should be possible in nearly
85% of adults with osteosarcoma.

Понятно, что как минимум необходимы (щелочн.) гидратация (профил. синдрома лизиса опухоли), загрузка метотрексатом, затем реверсирование его действия лейковорином и по угнетению КМ или Г-КСФ или ГМ-КСФ, кардиопротекция (дексразоксаном) в основном может быть необходима, когда используется антрациклин:

Cvetkovic RS, Scott LJ. Dexrazoxane : a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy. Drugs. 2005;65(7):1005-24.

Насколько мне известно дефинитивных данных, что он повышает детскую выживаемость, нет. Все остальные протекции имеют минимальную пользу и скорее направлены на процесс "родители и родственники носятся по городу в поисках экстренно необходимого".

[qwerty]

Сообщение от Dr. Vad

А что гайдлайн?: вот образец от NCCN по костн. опухолям:

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Вот фрагмент по остеосаркоме:

Chemotherapy can be given either intravenously or intra-arterially
and should consist of at least two of the following cytotoxic drugs:
doxorubicin, cisplatin or carboplatin, ifosfamide, and high-dose
methotrexate with leucovorin rescue. Drug doses should be
sufficiently high to mandate the use of myeloid growth factors. Two
to six cycles of these drugs should be given preoperatively, followed
by wide excision. Limb preservation should be possible in nearly
85% of adults with osteosarcoma.

Понятно, что как минимум необходимы (щелочн.) гидратация (профил. синдрома лизиса опухоли), загрузка метотрексатом, затем реверсирование его действия лейковорином и по угнетению КМ или Г-КСФ или ГМ-КСФ, кардиопротекция (дексразоксаном) в основном может быть необходима, когда используется антрациклин:

Cvetkovic RS, Scott LJ. Dexrazoxane : a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy. Drugs. 2005;65(7):1005-24.

Насколько мне известно дефинитивных данных, что он повышает детскую выживаемость, нет. Все остальные протекции имеют минимальную пользу и скорее направлены на процесс "родители и родственники носятся по городу в поисках экстренно необходимого".

Уважаемые врачи, пожалуйста, поймите ситуацию: речь идет о спасении жизни ребенка, которого уже дважды вытянули из онкологии, это уже третий раз. Мы не специалисты в этой области, а у специалистов мнения расходятся. ХТ с цисплатиной и доксорубицином ребенок прошел (если не ошибаюсь, 5 курсов), удалена нога и метастаз в легком, не поддавшийся ХТ. Лондонский врач, лечившая ретинобластому, с самого начала говорила о необходимости метотрексата как более эффективного средства. В НИИ Онкологии врачи считали, что можно обойтись и без метотрексата, а сейчас склоняются к тому, что он поможет добить то, что осталось от предыдущей химии. Если метотрексат не эффективнее той схемы, по которой уже лечили ребенка, то почему же тогда он используется при лечении остеосаркомы, ведь он действует на организм просто убойно? И, насколько я знаю, качество онкологического лечения за рубежом отличается именно тем, что на фоне химии пациент получает максимальное прикрытие, так что и химия переносится легче, и последствия не такие разрушительные. Так что же, это неверно, и поддерживающие препараты не нужны?
Яна, я буду Вам очень благодарна, если Вы все же узнаете, как в таких ситуациях действуют ваши онкологи. Можно по-английски, я перевожу медицинскую литературу.

[Dr.Vad]

Не совсем понятен термин "вытянули из онкологии"; за рубежом онколечение отличается от отечественного тем, что если на усмотрение врача необходим колониестим. фактор или назначение антибактер. терапии (профил. назначение противогрибкового препарата) или любое другое, то это лечение начинается от момента необходимости, а не от момента, когда этот пр-т принесут родственники пациента (порой это бывает слишком поздно), также не бывает проблем назначить введение пр-та в виде непрерывной 24-48 ч инфузии.

Здесь привожу пример лечения остеосаркомы с метастатич. поражением 4-мя препаратами:

Chemotherapy was performed according to the following protocol: preoperatively, patients received intravenous methotrexate (MTX), cisplatin (CDP), doxorubicin (ADM) and ifosfamide (IFO). As shown in Figure 1, MTX was administered in a 4-h infusion at a dose of 12 g/m2, which was increased by 2 g/m2 if the 4-h serum level of the drug in the previous course was <1000 µM/l. Citrovorum Factor rescue (15 mg every 6 h, for 11 cycles) was started 24 h after the beginning of MTX. Hydration during and after MTX infusion followed the guidelines suggested by Rosen et al. [22]. Seven days later, patients received CDP (120 mg/m2 in a 48-h continuous infusion) followed by ADM (75 mg/m2 in a 24-h continuous infusion). After 3 weeks, patients received IFO (15 g/m2 in a 5-day continuous infusion, combined with an equivalent dose of Mesna). A second cycle of chemotherapy was given 2 weeks later, then patients underwent surgery.
Hematopoietic, renal, metabolic and liver functions were assessed before each course of chemotherapy. No dose reduction was contemplated by the protocol. If the absolute granulocyte count was <1000/ml (800 for MTX cycles), and/or the platelet count was <100 000/ml (80 000 for MTX cycles), chemotherapy was delayed until hematological recovery.

Как видите, пациенты получали ПХТ, затем резекция опухоли и метастазов, затем вновь ПХТ; ответ следующий:

Two-year event-free survival (EFS) and overall survival (OS) were 21% and 55%, respectively.

то есть, без рецидива заболевания в течение 2 лет только каждый 5-ый, всего за время наблюдения 2-7 лет в живых осталась половина. Без метастазов эти цифры соответственно 75% и 94%.

Ann Oncol. 2003 Jul;14(7):1126-34.
Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin, doxorubicin, and a high dose of methotrexate and ifosfamide.
Bacci G, Briccoli A, Rocca M, Ferrari S, Donati D, Longhi A, Bertoni F, Bacchini P, Giacomini S, Forni C, Manfrini M, Galletti S.

К сожалению, при метастатич. поражении крайне мало шансов на удачу, будь то 2-комп или 4-х компонентная терапия, в США или Европе. Если отсутствует опыт назначения ПХТ с высокодозным метотрексатом, то несмотря на все увежевания из-за рубежа, здесь дома все может закончиться на chemotherapy-related toxicity.

[yananshs]

Рекомендации по терапии метотрексатом одинаковы и в Европе и США, и врачи в НИИ онкологии их знают, я уверена:
Guidelines for parenteral administration intermediate- or high-dose methotrexate (500 mg/m2 over < 4 hours or > 1 g/m2 over > 4 hours):
•Prior to methotrexate administration, the following laboratory parameters should be confirmed: WBC > 1500/mm3, neutrophil count > 200/mm3, platelet count > 75,000/mm3, serum bilirubin < 1.2 mg/dl, normal serum creatinine, and SGPT < 450 U. Creatinine clearance should be > 60 ml/min. If the serum creatinine has increased by >= 50% compared to a prior value, the creatinine clearance should be measured and documented to be > 60 ml/min even if the serum creatinine is still within normal limits.
•Previous mucositis should be healed and persistent effusions should be drained prior to administration of methotrexate.
•Patients should be well hydrated. Administer 1 L/m2 of intravenous fluids over 6 hours prior to initiation of methotrexate infusion. Continue hydration at 125 ml/m2/hour during the methotrexate infusion and for 2 days after the infusion has been completed.
•Urine should be alkalinized using sodium bicarbonate. Alkalinize urine to maintain the urine pH > 7 during the methotrexate infusion and leucovorin therapy. This can be done orally or by incorporating the sodium bicarbonate in the intravenous fluids.
•Repeat serum creatinine and methotrexate serum level determinations 24 hours after stating methotrexate and at least daily until the methotrexate level is below 5 x 10-8 mol/L (0.05 µM).

Статьи по лечению остеосаркомы метотрексатом дал Вадим Валерьевич. Может быть врачам нужны какие-либо из них? В этом я или Вадим Валерьевич можем помочь.
Спросите их.

Articles:
Zelcer S, Kellick M, Wexler LH, Shi W, Sankaran M, Lo S, Healey J, Huvos AG, Meyers PA, Gorlick R. Methotrexate levels and outcome in osteosarcoma.Pediatr Blood Cancer. 2005 Jun 15;44(7):638-42.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Bacci G, Ferrari S, Delepine N, Bertoni F, Picci P, Mercuri M, Bacchini P, Brach del Prever A, Tienghi A, Comandone A, Campanacci M. Predictive factors of histologic response to primary chemotherapy in osteosarcoma of the extremity: study of 272 patients preoperatively treated with high-dose methotrexate, doxorubicin, and cisplatin.J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):658-63.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Crews KR, Liu T, Rodriguez-Galindo C, Tan M, Meyer WH, Panetta JC, Link MP, Daw NC.High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma.Cancer. 2004 Apr 15;100(8):1724-33.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Aquerreta I, Aldaz A, Giraldez J, Sierrasesumaga L. Methotrexate pharmacokinetics and survival in osteosarcoma.Pediatr Blood Cancer. 2004 Jan;42(1):52-8.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[qwerty]

Сообщение от Dr. Vad

Не совсем понятен термин "вытянули из онкологии"; за рубежом онколечение отличается от отечественного тем, что если на усмотрение врача необходим колониестим. фактор или назначение антибактер. терапии (профил. назначение противогрибкового препарата) или любое другое, то это лечение начинается от момента необходимости, а не от момента, когда этот пр-т принесут родственники пациента (порой это бывает слишком поздно), также не бывает проблем назначить введение пр-та в виде непрерывной 24-48 ч инфузии.

К сожалению, при метастатич. поражении крайне мало шансов на удачу, будь то 2-комп или 4-х компонентная терапия, в США или Европе. Если отсутствует опыт назначения ПХТ с высокодозным метотрексатом, то несмотря на все увежевания из-за рубежа, здесь дома все может закончиться на chemotherapy-related toxicity.

Вот в этом и была суть моего вопроса: какие препараты закупить заренее, чтобы при необходимости начать применять их сразу и чтобы все не закончилось на chemotherapy-related toxicity.
Спасибо за ссылки, статьи скачаю по E-Library и попробую по ним составить список необходимого.
А что касается "вытянули" - у ребенка была ретинобластома, первый глаз он потерял в три года, на втором процесс начался в 6 лет, и общими усилиями отечественных и английских онкологов второй глаз спасли. А еще через 6 лет - остеосаркома. А если бы вы знали, какой это замечательный, одаренный ребенок!

[Dr.Vad]

Непонятно, как можно, рассчитать к какому антибактер. пр-ту будет чувствителен микроорганизм, если что-то высеется при повышенной температуре во время нейтропении? Как можно предугадать сколько понадобится нейпогена, когда у одного человека критич. нейтропения длится 6-8 дней, а у другого 2-3 недели? Как заготовить заранее тромбомассу, если не известно будет крит. тромбоцитопения или нет, когда тромбоциты жизнеспособны несколько дней?

Ка понимаю остеосаркома - вторичная опухоль? Обычно эти процессы плохо поддаются лечению (могут иметь некоторую устойчивость к ПХТ).

[qwerty]

Скажите, а у вас врачи в таких случаях делают посевы? Ведь посев - это не меньше 4-х дней, если не ошибаюсь. Здесь, кажется, начинают сразу подбирать антибиотики методом "тыка" из тех, что широкого спектра действия. Нейпоген наготове есть. А с донорами просто беда - у ребенка кровь III-, сейчас есть договоренность с двумя людьми. Один раз донор для мальчика даже приезжал из-за границы.
"Вторичная" - не совсем поняла. У носителей мутации ретинобластомы вероятность появления остеосаркомы выше, чем в среднем в популяции.

[yananshs]

By far the strongest genetic predisposition to osteosarcoma is found in patients with hereditary retinoblastoma (see Chap. 28). The subsequent development of second nonocular tumors in patients who survive retinoblastoma has been reported in many case reports and series. The majority of second malignancies are sarcomas and almost 50% are osteosarcomas. [ref:33,34] The actuarial risk for the development of a secondary tumor among patients with hereditary retinoblastoma has been estimated to be between 8% and 90% at 30 years. [ref:35-38] Although the occurrence of secondary osteosarcoma in survivors of retinoblastoma was initially thought to represent a complication of radiotherapy, [ref:33] it is now apparent that a relationship between osteosarcoma and hereditary (bilateral) retinoblastoma exists that is independent of therapy, since the secondary cancers virtually always occur in patients with hereditary retinoblastoma [ref:36] (although the sporadic form of retinoblastoma is more common), occur in sites far distant from irradiated tissue (e.g., in the extremities), and occur in patients who did not receive irradiation as part of therapy for retinoblastoma. In hereditary retinoblastoma, osteosarcomas occur 2000 times more frequently in the skull after radiotherapy and 500 times more frequently in the extremities than would be expected in the general population. [ref:36,39] The available evidence suggests that retinoblastoma is one of several childhood tumors that arise as a result of recessive mutations; [ref:39-41] recent data confirm that the specific locus involved in the generation of retinoblastoma (mapped to band q14 of chromosome 13 and termed the RB susceptibility locus) is implicated in the generation of osteosarcoma as well, [ref:42-46] even in patients without a prior history of retinoblastoma.

Principles and Practice of Pediatric Oncology Second Edition; Edited by Philip A. Pizzo, M.D., and David G. Poplack, M.D.; Chapter 35, pp 841 - 866; Copyright 1993, by J.B. Lippincott Company

P.S. Посевы делают. Но антибиотикотерапию назначают, если она нужна, до результатов. Потом меняют при необходимости.

[Dr.Vad]

Сообщение от qwerty

Ведь посев - это не меньше 4-х дней, если не ошибаюсь.

Нормальные микробиологические анализаторы уже могут для большинства бактерий дать ответ в течение 24 часов, для трудно/медленнорастущих - 48 ч.
По вторичным опухолям - доктор Яна привела прекрасный отрывок (даже для себя что-то почерпнул новое), вот еще недавняя статья:

J Natl Cancer Inst. 2004 Mar 3;96(5):357-63.
Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors.
Fletcher O, Easton D, Anderson K, Gilham C, Jay M, Peto J.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[qwerty]

Да, я читала об этом в другом источнике, только там эту гадость не называли "secondary". Непонятно, почему, даже в лондонской специализированной клинике по лечению ретинобластомы, где врачи, конечно же, знают об этом повышенном риске, родителей не информируют о высокой вероятности разития остеосаркомы. По крайней мере, это не было бы таким ударом после нескольких лет полного благополучия. Кроме того, детей с вылеченной односторонней ретинобластомой через пять лет снимают с инвалидности, поскольку по новым правилам отсутствие глаза не является поводом для назначения инвалидности. А если бы было официально прописано, что эти дети входят в группу риска по остеосаркоме, может, и отношение было бы другое.