Информация по HCV-инфекциии.

[easl]

Здравствуйте, доктор. Пациенты с циррозом в исходе вирусного гепатита С относятся к группе "сложных" и универсальных рекомендаций для них нет. Противовирусная терапия может быть назначена при отсутствии декомпенсации, но редко удается проводить полнодозное лечение из-за побочных эффектов препаратов (чаще всего лимитирует тромбоцитопения). Однако и при невозможности лечения полной дозой ситуация не безвыходная. Длительная малодозная терапия хотя и не приводит к элиминации возбудителя, но оказывает антифибротическое действие. В большинстве случаев значительно улучшаются биохимические показатели.
В данной конкретной ситуации мне трудно высказаться, т.к. Вы пока не привели всех результатов обследования(в том числе и ФГДС).
Можете также посмотреть дополнительную информацию по ссылкам:

1) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
2) Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006 Jan;130(1):225-30. [2 references] PubMed

[mziamzia]

esli ot nachala lechenia protivovirusnimi preparatami cherez 3mes.kolichestvo virusa visokoe,to stoit li prodoljat lechenie,ved eto dorogostoiushie preparati

[easl]

Здравствуйте, доктор Мзия. Я с удовольствием отвечу на Ваши вопросы, если Вы предоставите дополнительную информацию:
возраст, рост, вес, генотип вируса, вирусная нагрузка до начала лечения и в динамике (дата определения, единицы измерения и, желательно, название аппарата, на котором производилось исследование), дата начала лечения, название применяемого интерферона и его доза, суточная доза рибавирина.
Только при наличии этих данных я смогу правильно ответить Вам.

[easl]

Новый ингибитор протеазы телапревир повышает % достижения устойчивого вируcологического ответа (УВО) при лечении хронической инфекции ВГC.
13.05.09
Современная схема лечения хронического вирусного гепатита C (пег-интерферон + рибавирин) приносит далеко не идеальные результаты, поэтому поиск новых препаратов продолжается. В частности, большие надежды возлагаются на телапревир (telaprevir), новый ингибитор протеазы, синтезированный специально для борьбы с вирусом гепатита C (ВГC), то есть с учётом молекулярной структуры этого возбудителя.
30 апреля 2009 г. в New England Journal of Medicine опубликованы результаты двух контролируемых исследований, проходивших в рамках второй фазы клинических испытаний телапревира.

В первой статье речь идёт о результатах исследования PROVE 1 (Protease Inhibition for Viral Evaluation 1- ингибиция протеазы для исследования вирусов). Это двойное слепое контролируемое исследование проходило в 37 центрах на территории США.
Включались больные 18-65 лет, с хронической инфекцией ВГC 1-го генотипа, не получавшие ранее противовирусной терапии, серонегативные по HBsAg и ВИЧ, и имеющие абсолютное число нейтрофилов не менее 1500 на куб.мм, тромбоцитов - 90000 на куб.мм нормальный уровень гемоглобина. Исключались больные с декомпенсацией функции печени, с циррозом, опухолью печени или иными тяжёлыми заболеваниями печени.
Больных рандомизировали в четыре группы: группа Т12ПР24 получала телапревир (компания Vertex Pharmaceuticals) + пег-интерферон альфа 2а (Pegasys, Roche) и рибавирин (Copegus, Roche) на протяжении 12 недель, после чего больных оставляли на пег-интерфероне и рибавирине ещё на 12 недель.
В группе Т12ПР48 после первых 12 недель тех же трёх препаратов, пег-интерферон и рибавирин продолжали ещё 36 недель. Контрольная группа ПР48 получала плацебо вместо телапревира и пег-интерферон с рибавирином 12 недель, после чего продолжали пег-интерферон и рибавирин ещё 36 недель (без плацебо). В группу с самым коротким курсом лечения, Т12ПР12, предназначенную для оценки эффективности очень короткого курса лечения, рандомизировали всего 20 человек, в 4 раза меньше, чем в остальные. Телапревир назначали по схеме: 1250 мг сразу, затем по 750 мг каждые 8 часов.
При вирусологическом прорыве на протяжении первых 12 недель (повышение РНК ВГC на 1log10 по сравнению с минимальным уровнем, или повышение больше чем на 100 МЕ на 1 мл, если уровень РНК ВГC до этого был ниже порога чувствительности) больным отменяли телапревир и продолжали пег-интерферон и рибавирин до 48 недели.
Основная конечная точка: доля больных в каждой группе, у которых к 24 неделе после окончания лечения уровень РНК ВГC оставался ниже порога чувствительности (устойчмвый вирусологический ответ).
Всего с июня по сентябрь 2006 г. в исследование рандомизировали 263 больных; в анализ вошли 250 из них. Клинико-демографические характеристики между группами не различались, большинство (63%) – мужчины; средний возраст - 48,1 года. У 87% (218/250) базовый уровень РНК ВГC был не менее 800000 МЕ/мл.
Устоийчивый вирусологический ответ достигнут у 61% (48/79) в группе Т12ПР24, по сравнению с 41% (31/75) в группе ПР48 (p = 0,02). В группе Т12ПР48 УВО отмечался у 67% (53/79) больных (p = 0,002 и 0,51 при сравнении с группами ПР48 и Т12ПР24), а в группе Т12ПР12 – у 35% (6/17). Быстрый вирусологический ответ, т.е. снижение РНК ВГC ниже порога определения к 4 неделе также наблюдался чаще в группе ПР48 (p < 0,001).
Нормальный показатель АлТ при включении в исследование отмечался у 20% больных группы ПР48 и 25% групп телапревира. К концу лечения нормальная АлТ обнаруживалась у 75% больных группы ПР48 и 76% больных групп телапревира. Рецидив к окончанию лечения произошёл только у одного из 41 больных (2%) Т12ПР24, соответственно у 3/51 (6%) Т12Пр48 и 3/9 (33%) Т12ПР12, 8/35 (23%) ПР48.
Вирусологический прорыв отмечен у 7% (12/175) в группах телапревира. Большая часть этих прорывов произошла на 1-4 неделях (у 9 из 12 больных), у остальных троих - на 5-12 неделях.
В группах телапревира чаще встречались сыпь, зуд, тошнота и понос. Во всех трёх группах с телапревиром отказ от лечения в связи с неблагоприятными событиями был выше, чем в группе ПР48: соответственно, 21% против 11%, в основном из-за сыпи.

***********

Во второй статье свои результаты сообщает группа PROVE2, являющаяся европейским звеном испытания телапревира, проходившего в 28 центрах во Франции, Германии, Великобритании и Австрии. Включение больных в PROVE2 осуществлялось с 2 августа по 17 января 2007 г. Исследование имело сходные c PROVE 1 критерии включения, однако проходило без полного слепого контроля. Больных рандомизировали в четыре группы: Т12ПР24, Т12ПР12, Т12П12 и ПР48. Тактика лечения была той же, что и в PROVE1. Основной конечной точкой также послужил устойчивый вирусологический ответ. Маскировка препаратов отменялась к 10-й неделе.
В анализ были включены 323 больных. Клинико-демографические характеристики между группами не различались.
Медиана времени снижения РНК ВГC ниже порога чувствительности составила 113 дней в группе ПР48, 28 - в группе Т12ПР24, 22 дня – в группе Т12ПР12 и 29 дней - в группе Т12П12.
Во всех группах телапревира доля больных с РНК ВГC ниже порога определения на 4-12 неделях была значимо выше по сравнению с контрольной группой ПР48. К 4 неделе этот показатель составил 69% в Т12ПР24 и 80% в Т12ПР12 против 13% в ПР48 (p < 0,001). К 12 неделям РНК ВГC ниже порога чувствительности была у 73% Т12ПР24 (43% ПР48, p < 0,001), 62% Т12П12 (p = 0,02); к концу курса лечения - у 70% в Т12ПР24, у 80% - в Т12ПР12 и у 62% в Т12П12, против 55% в ПР48.
УВО в группе ПР48 достигнут у 46% (38/82), а в группах Т12П12 и Т12ПР12 вместе взятых – у 48% (77/160), p = 0,89. В группе Т12ПР24 УВО достигнут у 47 из 61 закончивших курс лечения и у 9 из 20, прекративших его до 24 недели, т.е. у 69% больных (56/81), а это уже значимо выше, чем в ПР48 (p = 0,004). В группах Т12ПР12 и Т12П12 продлённый вирусологический ответ не превышал таковой для ПР48.
Вирусологический прорыв к 12 неделе наблюдался у 1 из 82 больных группы ПР48 (1%), у 19 из 78 (24%) группы Т12П12, 1 из 82 (1%) группы Т12ПР12, и у 4 из 81 (5%) группы Т12ПР24.
Рецидив имел место у 8 из 57 больных группы Т12ПР24 (14%), 19/63 (30%) группы Т12ПР12, 22/46 (48%) группы Т12П12 и 10/45 (22%) группы ПР48. Частота рецидивов в группе Т12ПР24 среди тех больных, у которых РНК ВГC перед этим была ниже порога определения на 4 и 12 неделях, составила 7% (3/45).
Повторно обследованы на 48-й неделе после отмены лечения 118 из 133 больных с продлённым вирологическим ответом: поздний рецидив произошёл у двоих. Исследование РНК вируса подтвердило, что произошёл рецидив первоначальной ифекции.
Среди 22 больных, у которых произошёл вирусологический прорыв на протяжении первых 12 недель, у 9 (45%) обнаружилась резистентность невысокого уровня и у 12 (55%) - высокая резистентность. Это при том, что при вступлении в исследование резистентность, причём невысокая, обнаруживалась только у 1% исследованных ВГC. Среди тех, у кого рецидив произошёл по окончании лечения, резистентность невысокого уровня обнаружена у 33 (79%), высокая резистентность - у 7 (17%).
Из неблагоприятных событий в группах телапревира значимо чаще встречалась сыпь: у 51% (41/81) Т12ПР24, 63% (52/82) Т12ПР12 и 59% (46/78) Т12П12 против 35% (29/82) в группе ПР48. Медиана времени от начала лечения до появления сыпи составила от 9 до 12 дней. Кроме того, телапревир отрицательно влиял на уровень гемоглобина.

Выводы.
Оба исследования показали, что включение телапревира в схему лечения хронического вирусного гепатита C 1-го генотипа существенно (примерно с 49% до 65%) улучшает % достижения УВО, и у большинства больных позволяет сократить длительность лечения до 24 недель.
В сопутствующей редакционной статье д-р Jay H. Hoofnagle из национальных институтов здоровья США в г. Бетезда, штат Мэриленд, отмечает, что телапревир знаменует новую эпоху в лечении хронического вирусного гепатита C, эпоху препаратов, целенаправленно синтезированных против ВГC, которые, вероятно, в комбинации с уже имеющимися средствами приведут к эффективному лечению этого заболевания.

Источники.
John G. McHutchison et al. Telaprevir with Peginterferon and Ribavirin for Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2009;360:1827-38. Medline абстракт

Christophe Hyzode, M.D et al. Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirin for Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2009;360:1839-50. Medline абстракт

Иллюстрация к статье из доклада проф. Стефана Зёзема на конференции в Копенгагене (апрель 2009).
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[easl]

Часто задаваемый вопрос: что эффективнее - Пегасис или ПегИнтрон.
Вот результаты недавно завершившегося двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования IDEAL (118 центров, 3070 пациентов)
Peginterferon Alfa-2b or Alfa-2a with Ribavirin for Treatment of Hepatitis C Infection
John G. McHutchison, M.D., Eric J. Lawitz, M.D., Mitchell L. Shiffman, M.D., Andrew J. Muir, M.D., Greg W. Galler, M.D., Jonathan McCone, M.D., Lisa M. Nyberg, M.D., William M. Lee, M.D., Reem H. Ghalib, M.D., Eugene R. Schiff, M.D., Joseph S. Galati, M.D., Bruce R. Bacon, M.D., Mitchell N. Davis, M.D., Pabak Mukhopadhyay, Ph.D., Kenneth Koury, Ph.D., Stephanie Noviello, M.D., Lisa D. Pedicone, Ph.D., Clifford A. Brass, M.D., Janice K. Albrecht, Ph.D., Mark S. Sulkowski, M.D., for the IDEAL Study Team

Conclusions In patients infected with HCV genotype 1, the rates of sustained virologic response and tolerability did not differ significantly between the two available peginterferon–ribavirin regimens or between the two doses of peginterferon alfa-2b. (ClinicalTrials.gov number, NCT00081770 [ClinicalTrials.gov] .)

Пегинтерферон Alfa-2b или Alfa-2a и рибавирин для лечения HCV инфекции
Заключение: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотип 1, уровни lдостижения устойчивого вирусологического ответа и переносимость терапии не различаются значительно между двумя разрешенными к использованию пег-интерферон+рибавирин режимами лечения, или при режимах лечения различными дозами пегинтерферона Alfa-2b (1,0 и 1,5 мкг/кг/неделю).

[easl]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Management of HCV Nonresponders: What Are the Options?
Published: 12/19/2008
The management of patients with chronic hepatitis C who do not respond to conventional therapy remains a challenge. For those patients who have failed to respond to a course of conventional interferon or have not received ribavirin, a trial of pegylated interferon plus ribavirin is a reasonable option in select cases. The management of patients who have failed to respond to a course of pegylated interferon plus ribavirin is a greater challenge, and there is no standardized approach to managing these patients. Neither re-treatment with higher doses of pegylated interferon and/or ribavirin nor a longer duration of therapy has demonstrated sufficient improvement in SVR rates to warrant routine implementation of these strategies.

If an aggressive approach to treatment is to be pursued in the management of nonresponders to the current standard of care, enrollment in a clinical treatment trial should strongly be considered if a trial is available for which the patient meets eligibility criteria.

"Ведение пациентов с хроническим гепатитом С, которые не отвечают на обычную терапию, остается проблемой. Для тех пациентов, которые не ответили на курс обычным Интерфероном или не получали рибавирин, разумным вариантом является попытка лечения пегилированным интерфероном и рибавирином. Ведение пациентов, которые не смогли ответить на курс лечения пегилированным интерфероном и рибавирином, является более трудной, и не существует стандартного подхода к этим пациентам. Перелечивание ни с повышением дозировок пег-интерферонов и/или рибавирина, ни увеличение продолжительности терапии не продемонстрировалo достаточного улучшения в плане достижения стойкого вирусологического ответа и не обосновано для планового применения этих стратегий.

Если применяется агрессивный подход к лечению неответчиков , то прием на лечение в рамках клинических испытаний (новых препаратов) может рассматриваться только при доступности таких испытаний, и если пациент соответствует критериям включения."
---------------------------------------------------------------------------------

В октябре 2009г. в "Jornal of Hepatogy" опубликован мета-анализ 14-ти исследований по перелечиванию неответчиков (рецидив, вирусологический прорыв), охвативший 3898 пациентов.
В различных исследованиях схемы перелечивания, характеристика пациентов были различны. Но статистический анализ показал, что при перелечивании пегилированными интерферонами+рибавирин независимо от дозы [180/360мкг(Пегасис) - 150/300мкг (Пегинтрон)+ 1000/1400мг (рибавирин)] и длительности лечения(48/72 недели) средняя частота достижения стойкого вирусологического ответа не превышает 16%.
Поэтому и рекомендуется ждать регистрации ингибиторов протеаз и новых схем.

[easl]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[easl]

Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance
Nature advance online publication 16 August 2009 | doi:10.1038/nature08309; Received 27 May 2009; Accepted 17 July 2009; Published online 16 August 2009
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Dongliang Ge1, Jacques Fellay1, Alexander J. Thompson2, Jason S. Simon3, Kevin V. Shianna1, Thomas J. Urban1, Erin L. Heinzen1, Ping Qiu3, Arthur H. Bertelsen3, Andrew J. Muir2, Mark Sulkowski4, John G. McHutchison2 & David B. Goldstein1

Abstract
Chronic infection with hepatitis C virus (HCV) affects 170 million people worldwide and is the leading cause of cirrhosis in North America1. Although the recommended treatment for chronic infection involves a 48-week course of peginterferon-alpha-2b (PegIFN-alpha-2b) or -alpha-2a (PegIFN-alpha-2a) combined with ribavirin (RBV), it is well known that many patients will not be cured by treatment, and that patients of European ancestry have a significantly higher probability of being cured than patients of African ancestry.
In addition to limited efficacy, treatment is often poorly tolerated because of side effects that prevent some patients from completing therapy.
For these reasons, identification of the determinants of response to treatment is a high priority.
Here we report that a genetic polymorphism near the IL28B gene, encoding interferon-lambda-3 (IFN-lambda-3), is associated with an approximately twofold change in response to treatment, both among patients of European ancestry (P = 1.06 х 10-25) and African-Americans (P = 2.06 х 10-3). Because the genotype leading to better response is in substantially greater frequency in European than African populations, this genetic polymorphism also explains approximately half of the difference in response rates between African-Americans and patients of European ancestry.

Генетическая вариация IL28B предсказывает успех лечения вирусного гепатита С.

Резюме
Известно, что у многих пациентов (с генотипом 1 вируса гепатита С) не наступает выздоровления в результате 48-недельного курса терапии peginterferon-alpha-2b (PegIFN-alpha-2b) или - альфа-2a (PegIFN-alpha-2a) + ribavirin (RBV), а также, что у пациентов-европеоидов значительно более высокая вероятность вылечится, чем пациентов-африканоидов.
В дополнение к ограниченной эффективности, терапия часто плохо переносится из-за побочных эффектов, что препятствует некоторым пациентам провести терапию полностью. По этим причинам идентификация детерминант ответа на лечение – первоочередной приоритет. Здесь мы сообщаем, что генетический полиморфизм гена IL28B, кодирующего interferon-lambda-3 (IFN-lambda-3), ассоциируется с приблизительно двойной разницей в ответе на лечение между пациентами европейского происхождения (P = 1.06х10 в -25 степени) и Афро-американцами (P = 2.06х10 в -3 степени). Поскольку генотип IL28B, приводящий к лучшему ответу, встречается в существенно большей частоте у европейского, чем африканского поселения, этот генетический полиморфизм таким образом объясняет приблизительно половинную разницу в уровне ответа (на лечение) между афро-американцами и пациентами европейского происхождения.

FIGURE 1. Percentage of SVR by genotypes of rs12979860.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
__________________________________________________ ______________
SVR-стойкий вирусологический ответ
Т/Т, Т/С, С/С - генотипические варианты IL28B

[easl]

13 и 23 мая сего года (соотвественно) FDA разрешила применение для лечения хронического вирусного гепатита С препараты боцепревир и телапревир.
Оба препарата являются прямыми антивирусными агентами из группы ингибиторов протеаз вируса. Применяются совместно с пег-интерферонами и рибавирином. При этом эффективность лечения возрастает приблизительно на 30% (имеющиеся данные относятся к генотипу 1 вируса гепатита С)

[easl]

Еще из свежей информации: конференция "Белые ночи гепатологии-2011", 2-3 мая 2011

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[easl]

Прием телапревира каждые 8 или 12 часов в сочетании с терапией рибавирином и пэгинтерфероном а-2a или а-2b эффективен при хроническом гепатите C
Patrick Marcellin, Xavier Forns, Tobias Goeser, Peter Ferenci, Frederik Nevens, Giampiero Carosi, Joost P. Drenth, Lawrence Serfaty, Koen De Backer, Rolf Van Heeswijk, Donghan Luo, Gaston Picchio, and Maria Beumont

Согласно недавним исследованиям, при хроническом гепатите C применение телапревира каждые 8 ч в течение 12 нед. в сочетании с рибавирином и пэгинтерфероном а-2a (ПЭГ-ИФН а-2a) по сравнению со стандартным лечением статистически значимо повышает частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО), т. е. элиминации вируса у больных с вирусом гепатита C генотипа 1 (HCV-1). Мы изучали эффективность, безопасность, переносимость и фармакокинетику телапревира, назначаемого каждые 8 или 12 ч в сочетании с ПЭГ-ИФН а-2a или а-2b.

Нелеченных больных, инфицированных HCV-1, рандомизированно разделяли на группы, в которых случайным образом распределяли в группы терапии телапревиром в дозе 750 мг каждые 8 ч или 1125 мг каждые 12 ч в сочетании с ПЭГ-ИФН а-2a в стандартной дозе (180 мкг/нед.) и рибавирином (1000–1200 мг/сут) или только ПЭГ-ИФН а-2b (1,5 мкг/кг/нед.) в сочетании с рибавирином (800–1200 мг/сут). После 12 нед. трехкомпонентной терапии в течение следующих 12 или 36 нед. (в зависимости от вирусологического ответа) больные получали ПЭГ-ИФН а и рибавирин.

Исходные характеристики больных в обеих группах были сопоставимыми. Частота УВО находилась в диапазоне 81–85 %; большинство участников (68 %) получали лечение в течение 24 нед. Анализ проводили в зависимости от назначенного лечения. Различий в частоте УВО не обнаружено ни между группами лечения (р => 0,787), ни между объединенными подгруппами: телапревир каждые 8 ч vs телапревир каждые 12 ч (р = 0,997); ПЭГ-ИФН а-2a vs ПЭГ-ИФН а-2b (p = 0,906). Спектр нежелательных явлений во всех группах был примерно одинаковым.

Выводы.
Частота УВО оказалась высокой (> 80 %) и не зависела ни от интервала между приемами телапревира (каждые 8 или 12 ч), ни от того, какой тип интерферона использовался: а-2a или а-2b.

Клиническая гастроэнтерология и гепатология
Том 4, номер 2, март-апрель 2011 г.