Наиболее высокий эффект любого препарата отмечается в открытых испытаниях лекарственных средств, что связывают с более выраженным ПЭ, который обусловлен завышенными ожиданиями врача и пациента. ПЭ при этом является частью общего ответа, возникающего при применении лекарственного средства.
Несколько меньший эффект отмечается при простых слепых исследованиях. Наиболее низкий лекарственный эффект выявляется в ходе исследований по двойному слепому методу. Считается, что именно при последнем типе исследования лекарственный эффект наиболее близок к истинному фармакологическому.
Судя по данным литературы, можно предположить, что частота ПЭ в целом коррелирует с чувствительностью тех или иных психопатологических состояний или синдромов к медикаментозному воздействию. Например, в группе тревожно-фобических расстройств наиболее низкий ПЭ отмечается при обсессивно-компульсивном расстройстве: не более 20%, тогда как при генерализованном тревожном расстройстве ПЭ достигает 67% [7, 20]. В то же время обращает на себя внимание значительная вариабельность частоты ПЭ в группе тревожных расстройств: при генерализованном тревожном расстройстве – 18–67%, при паническом расстройстве – 20–34%, при социальной фобии – 7–43%, при обсессивно-компульсивном расстройстве – 7–20%. Помимо уже обсуждавшихся причин, такой большой разброс данных, по-видимому, связан с неоднородностью исследуемого контингента больных при каждом из упомянутых расстройств. Известно, что у больных тревожными расстройствами при аналогичных показателях по психометрическим шкалам встречаются как относительно легкие, психогенно обусловленные состояния, так и психопатологические нарушения более сложной структуры, возникающие по аутохтонным механизмам.
От 13 до 30% эффективность П варьировала в отношении соматоформной симптоматики при невротических расстройствах по результатам Lemoine (2002). Достаточно высокий ПЭ – 35–40% на вегетативные нарушения, кардиалгии отмечен у пациентов с соматоформными расстройствами [16]. Антиангинальный эффект П позволяет говорить о значимом ПЭ при хроническом болевом расстройстве [31].
По результатам двойных слепых исследований при маниакальном эпизоде, несмотря на использование одних и тех же критериев включения/исключения и оценки эффективности (50% и более редукции по YMRS), частота ПЭ в одном исследовании достигала 43% (M.Tohen и соавт., 2000), в другом – не превышала 24% (P.Conley и соавт., 1998). Кlerman, Cole проанализировали 20 двойных слепых П-контролируемых исследований антидепрессантов. Из 459 депрессивных больных, получавших П, существенное улучшение достигнуто у 31% больных [13]. Позже было показано, что ПЭ при большом депрессивном расстройстве колеблется от 25 до 65% [32], по данным Brown – от 30 до 50% [33]. Более определенная величина ПЭ при больших депрессивных эпизодах – 38,3% (снижение балла MADRS) – была зарегистрирована в исследованиях J.Costa-e-Silva и соавт. (2000). Было также установлено, что П на 59% так же эффективно, как и трициклические антидепрессанты (по результатам 93 исследований), а в 62% случаев так же эффективно, как литий (13 исследований). Данные R.Greenberg, S.Fisher свидетельствуют о том, что антидепрессивный эффект при П-терапии не уступает ни одному из видов психотерапии депрессий и наступает в 30% случаев [22]. По данным A.Khan [34], ПЭ зависит от длительности депрессивных эпизодов – он был ниже у пациентов с продолжительными эпизодами (около года) депрессии – 22,6%, тогда как у пациентов с более краткими эпизодами ПЭ составлял 44,9%. Шокирующие результаты получили I.Kirsch, G.Sapirstein [35], проведя метаанализ 19 исследований, в которых, в общей сложности, участвовало 2318 больных большой депрессией (из них 1460 получали медикаментозное лечение, остальные 858 принимали П). Оказалось, что эффект антидепрессанта складывается из 75% ПЭ и лишь 25% собственно фармакологического эффекта активного лекарства.
Частота ПЭ при шизофрении (по данным двойных слепых исследований)
П-респондеры, %
Критерий эффективности
Авторы
37
Редукция >30% баллов BPRS
J.Small и соавт., 1997
35
Редукция >20% баллов BPRS
L.Arvanitis и соавт., 1997
9,5
Редукция >40% баллов BPRS
C.Beasley и соавт., 1996
13,6
Редукция >20% баллов PANSS
G.Chouinard, 1993
IV. Время появления и устойчивость ПЭ
T.Taiminen и соавт. [36] сравнивали динамику ПЭ при шизофрении и тревожных состояниях. Оказалось, что при шизофрении в отличие от тревожных состояний более характерно постепенное, а не резкое развитие ПЭ. L.Pancheri и соавт. [28] исследовали скорость наступления ПЭ и его устойчивость. Авторы получили данные, что примерно у 30% больных при приеме П со второй недели терапии возникает значительное улучшение, которое сохраняется в течение 2 мес. F.Quitkin и соавт. [37] изучили динамику развития ПЭ у депрессивных больных. Авторы обнаружили при этом два типа улучшения: резкое и постепенное. Оказалось, что резкое улучшение проявлялось раньше, однако с большей вероятностью оказывалось нестойким, тогда как постепенное улучшение возникало позже и с большой вероятностью оказывалось устойчивым. Авторы высказывают предположение, что быстрый эффект при П-терапии является формой ПЭ, тогда как постепенное улучшение может быть результатом спонтанной ремиссии.
Надо отметить, что данные относительно устойчивости ПЭ представляют особый интерес, так как среди клиницистов до сих пор преобладает неоправданная убежденность в том, что ПЭ крайне быстротечны. Однако в ряде работ доказана устойчивость ПЭ. В частности, Coryell и Noyes (1988) в 8-недельном исследовании П-терапии при паническом расстройстве показали, что ПЭ в течение всего периода исследования не уменьшался. По данным А.Б.Смулевича, А.М.Тхостова и др. (1998), при П-терапии тревожно-фобических расстройств через 6 нед выраженный ПЭ отмечен у 45% больных, а через 3 года П-эффективность составляла до 35%, что свидетельствует о достаточно высокой устойчивости ПЭ при тревожно-фобических расстройствах [38]. Интересные данные получили S.Montgomery и соавт. [39] в ходе 6-месячного двойного слепого исследования на материале больных с большой депрессией. Оказалось, что после двукратного приема циталопрама в тех случаях, когда сразу возникал положительный ответ, дальнейшая П-терапия оказывалась успешной, т.е. эффект сохранялся в течение 6 мес. При этом авторы доказали не только устойчивость ПЭ в течение столь длительного времени. Как известно, тимоаналептическое действие антидепрессантов развивается не в первые дни лечения, а примерно со 2–3-й недели терапии. Поэтому положительный эффект, возникающий уже после 1–2-й дозы препарата, скорее связан с П-реактивностью пациентов, а не с собственно фармакологическим действием антидепрессанта. Авторы показали, что быстрый положительный ответ на препарат может служить прогностическим критерием успешности терапии даже в том случае, если это П-терапия.
V. Клиническая специфичность ПЭ
В большинстве работ выявляется клиническая специфичность ПЭ в отношении тех симптомов, против которых направлено лечение, т.е. у тревожного больного ПЭ проявляется в уменьшении тревоги, а у больного астенией – в уменьшении астении. В то же время некоторые авторы высказывают мнение о том, что такая специфичность может быть косвенной. Например, уменьшение показателей депрессии за счет улучшения сна и снижения беспокойства. По данным A.Leichter и соавт. [23], у пациентов с хронической депрессией П оказывало только общестимулирующее действие, способствующее общему повышению психической активности, что подтверждалось данными электроэнцефалографии. Необходимо отметить, что этот аспект ПЭ нуждается в дальнейших исследованиях.
При депрессиях сообщается о следующих результатах. В исследовании J.Claghorn (1992) ПЭ оценивали по следующим параметрам: тревога, когнитивные функции, заторможенность, сон. Было выявлено, что после первой недели терапии ПЭ не уступает лекарственному эффекту по параметрам: тревога, когнитивные функции, заторможенность; а вплоть до пятой недели терапии – по тревоге и заторможенности. A.Khan, S.Khan (2000) изучили частоту суицидов у больных депрессиями в процессе антидепрессивной или П-терапии. С этой целью авторы проанализировали базу данных FDA о результатах П-контролируемых исследований антидепрессантов (всего 20 000 пациентов). Количество суицидов и суицидальных попыток в группе П и группе, получавших антидепрессивную терапию, оказалось равным.
Fairchild и соавт. [40] сравнили П-респондеров и П-нонреспондеров при большой монополярной депрессии. П-респондеры оказались достоверно чаще неэндогенными больными, у них выявлена меньшая продолжительность депрессии, меньшая глубина депрессии. Кроме того, у них чаще выявляли коморбидную психическую патологию: паническое расстройство и алкогольную зависимость. Позже Thase [41] было подтверждено, что частота ПЭ выше у пациентов с мягкой депрессией, чем у пациентов с более глубокими депрессивными состояниями. Venning [42] пришел к заключению, что “при мягкой депрессии до сих пор не известен ни один препарат, который доказанно превосходил бы по эффективности П”.
В заключение необходимо отметить, что, несмотря на значительное количество информации, накопившейся к настоящему времени по ПЭ, следует признать, что систематическое исследование этой проблемы далеко до завершения. В большинстве случаев исследования ПЭ имеется ряд недостатков, ограничивающий их научную значимость. Часто это лишь единичные наблюдения, не имеющие статистической доказательности.