Простенький вопрос
 

Все тут в один голос утверждают, что доза тироксина 25 мкг слишком мала, чтобы иметь хоть какой-то биологический эффект.

Но в то же время, ничтоже сумняшеся, мы все добавляем те же 25 мкг, и даже 12.5 мкг к режиму , если заместительная доза в, - скажем,- 125 мкг не нормализует ТТГ, но доводит его от, опять же скажем, 25 до 6-7. И это работает.
Tак есть биологически значимый эффект тироксина 25 мкг или нет?

Доброе утро!

Мне думается, исходя из фармакодинамики препарата такая особенность. Потому
при тиреотоксикозе период полувыведения укорачивается до 3-4 дней, а при гипотиреозе удлиняется до 9-10 дней.

ответом на вопрос может быть, какие цели назначения этих 25 мкг - если лечение гипотироза, то 25 мкг в день за месяц не даст ожидаемого результата, если там действительно гипо- с ТТГ 50-60:

full starting levothyroxine dose of 1.6 μg/kg with a low starting dose of 25 μg (increased every 4 weeks) in patients with newly diagnosed cardiac asymptomatic hypothyroidism...
the severity of hypothyroidism and age were comparable in the full-dose (n = 25) vs the low-dose group (n = 25): thyrotropin, 61 vs 48 mIU/L; free thyroxine, 0.56 vs 0.64 ng/dL (7.2 vs 8.2 pmol/L); and age, 47 vs 47 years. No cardiac complaints or events were documented during treatment or at bicycle ergometry at baseline, 12 weeks, or 24 weeks. Euthyroidism was reached in the full-dose vs the low-dose group in 13 vs 1 (4 weeks)//Roos A, et al. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment. Arch Intern Med. August 8/22 2005;165:1714-20

если же речь о том, что даёт дополнительные 25 мкг к тому, что имеется, то и ожидаемый эффект другой, даже 12.5 мкг (к 60 мкг или +20%, что сопоставимо с 25 мкг к 120 мкг или те же ~1.6 мкг/кг при весе 70-75 кг), снижают ТТГ в 5 раз

Their daily dose of levothyroxine ranged from 25 to 100 mcg (average 59 mcg)... after increasing LT4 dose by an additional 12.5 µg/d, and finally 3 months after returning to the baseline

Serum thyroid-stimulating hormone (TSH) concentrations decreased at the higher LT4 dose (1.95 ± 2.16 vs 0.47 ± 1.09 mIU/L, P < .001) and recovered after returning to the baseline dose.

effect of increased levothyroxine dose on depressive mood in older adults undergoing thyroid hormone replacement therapy. Clin Endocrinol. 2020 Apr 13. PMID: 3228295

Все правильно, но еще не стоит забывать, что ТТГ и Т4 связаны не линейно а логарифмической зависимостью и разница между 100 и 112,5 мкг будет влиять сильнее, чем между 0 и 25 мкг.

Как раз сегодня на приёме рассматриваемый случай:

Ж, 42, с жалобами на задержку.
С конца весны обследована, выявлен субклинический аутоимуный гипотироз: был ТТГ около 8 (!). АТ к ТПО примерно 200 с коп, Т3 и Т4 точно не помню. Жалобы в начале заболевания классические. НАЗНАЧЕНО 50 мкг тироксина. Контроль через 3 мес приёма показал явления тиреотоксикоза ТТГ упал до 0,15, Т4 что-то оклол 18-20 на вскидку. Её эндокринолог испугалась /молодая девочка/ и отменила совсем. Пациентка тоже испугалась и раньше времени побежала на ТТГ - итог его 74! Врач снова назначает л-тироксин. 25 (!) а это как известно плацебо. Соответственно, симптоматика вернулась да ещё сердечные проблемы добавились. Она совсем бросила пить препарат. Пришла в жк теперь с жалобами на наш профиль. Мы не полномочны как гинекологи. Посоветовала перейти на 37,5. Сменить врача. Вопрос: как быть? Добавление 12,5 дозу плацебо делают лечебной?

насколько понимаю, не доза тироксина связана с ТТГ, а свободный Т4, из примера выше - изменение Т4 на 10% даёт повышение ТТГ в 5 раз, прием в среднем на 20% тироксина больше сопровождался изменением в 4 раза, то есть повышение дозы на 20% повышало св. Т4 на менее 10% в крови

еще как пример расчета дозы тироксина, исходя из ТТГ:

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

и там ниже еще картинки что делать с дозой на примере типичных клинических случаев

и напоследок, корейские рекомендации по беременности и тироксину - в целом: НЕ лечить тироксином при цифрах ТТГ 2.5-4.0 ни в начале беременности, ни при естественном зачатии, ни при экстракорпоральном/искусственном:

...revised KTA guidelines recommend LT4 treatment when TPOAb is positive and the TSH level is higher than 4 mIU/L. However, they do not contain a statement about LT4 treatment when the TSH level is between 2.5 and 4 mIU/L. If TPOAb is negative, LT4 treatment can also be considered if the TSH level is higher than 4 mIU/L. The strength of the recommendation was changed from weak to strong.

...revised KTA guidelines do not recommend thyroid hormone therapy for thyroid autoantibody-positive women with normal thyroid function for the purpose of preventing miscarriage.

Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and Postpartum: 2023 Revised Korean Thyroid Association Guidelines
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Все таким образом зависит от индивидуально “ нормального” уровня тироксина.
Нормативный интервал св.Т4 0.8-1.8 нг/дл. Что значит если у больного А. его нормальный свт4 О.9 упал до 0.7, а у больного Б. с его нормального 1.7 до того же 0.7, то дополнить СвТ4 до их индивидуальных “ норм”у А. можно 25 мкг, a у Б. только 150.

Подобный вопрос уже обсуждался на форуме, и один многоопытный человек совершенно верно заметил, что выпить 1 дринк водки/виски и остановиться, или же добавить ЕЩЕ ОДИН дринк к уже выпитым четырем -пяти - есть однако существенная разница в эффекте...
К сожалению, не могу вот уже долго найти это обсуждение. Но было.

Все: прислушиваясь к многоопытному человеку сразу выпью 5 стаканов виски , а шестой гордо отвегну и пойду машину вести.
А серьезно же, читая тут рекомендации , так именно когда доза, скажем, снижает ТТГ с 50 до 8, то добавляются ничтожные 25 мкг и все идет хорошо.

Так ТТГ в 2.5 уже давно никто не использует. Критеий сейчас 4, но есть работы, что осложнений нет до 5 или аж до 10

еще соображения, но в узком диапазоне применения: коррекция субклинического ТТГ более 4.0 или 4.5 перед беременностью или во время беременности - все публикации, что попались, говорят о минимуме 50 мкг, а то и 75 мкг

With a dose of 50 mcg/day of thyroxine, 42% of patients reached a TSH level less than 3 μU/mL, and 20.6% had TSH levels higher than 4.5 μU/mL.
---
treated based on pre-pregnancy weight and those that were given a fixed dose of 50 mcg/day. The percent of women who reached the target TSH of <2.5 mIU/L within 4-8 weeks
393 women were included: 252 treated using a fixed-dose approach; 141 treated based on pre-pregnancy weight. In the unadjusted analysis, there was no difference between the groups in the percentage of women in the target range within 4-8 weeks (89.6% in the fixed-dose group vs 88.8% in the weight-based group (p = .954)

единственная статья из Китая где давали 25 мкг при ТТГ более 4.0, но там не измеряли ТТГ в динамике, а смотрели на количество прерываний беременности, хотя теоретически беременные китайские женшины чуть полегче европейских и меньшая доза на старт выглядит более приемлемой; в такой ситуации женщине можно сказать, что 25 мкг Вам не поможет в течение 4-8 недель достичь желаемых ТТГ<2.5 или не окажет желаемый "биологический" эффект.

еще в подтверждение - беременным с момента установления диагноза субклинический с ТТГ 4.2-10 была назначена доза 1.42 ± 0.31 μg/kg/day и они достигли еутироза через ~6 недель и в 90% оставались на этой дозе до конца беременности, даже с низким весом 50-55 кг 75 мкг тироксина выглядит более целевой, нежели 50 мкг
---
Thyroid. 2013 Nov;23(11):1479-83.
Adequate levothyroxine doses for the treatment of hypothyroidism newly discovered during pregnancy

тоже примерно среди китайских женщин:

group A (n = 29. Baseline TSH between 2.5 and 5.0 mIU/L) received 50 μg/day of LT4;
group B (n = 17. Baseline TSH between 5.0 and 8.0 mIU/L) received 75 μg/day of L-T4;
group C (n = 10. Baseline TSH >8.0 mIU/L) received 100 μg/day of LT4.
All the patients started LT4 therapy around the 8th gestational week.
50, 75, and 100 μg/day can maintain serum TSH level of 79, 82, and 90 % of SCH
---
Endocrine. 2013 Dec;44(3):710-5.
The pattern of thyroid function of subclinical hypothyroid women with levothyroxine treatment during pregnancy

Так то да, но американские гайды с 2017 до сих пор не обновляются, несмотря на имеющийся этот эвиденс уже в 2020-м:

The Need for Dynamic Clinical Guidelines: A Systematic Review of New Research Published After Release of the 2017 ATA Guidelines on Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Суммируя: экзогенный тироксин ни в коем случае не плацебо, он биологически активен в ЛЮБЫХ дозах. Фишка же в том, каков ДЕФИЦИТ его, и вот этот дефицит мы и должны замещать. Проблема в том, что мы не знаем каков тот “нормальный” T4, к которому мы должны идти в каждом отдельном случае.
Плюс ко всему, даже абсолютный дефицит тироксина не дает нам полной картины: больные с одинаковыми концентрациями Т4 требуют разные заместительные дозы в зависимости от их веса и от концентрации тироксин-связывающего глобулина ( ТСГ), которая регулируется факторами, не зависящими от функции щитовидной железы ( возраст, эстрогены повышают, а андрогены снижают), а тут еще печеночные и почечные функции и т.д.)

В общем, сложно и плохо предсказуемо. Мои претензии относятся просто к определению невысоких доз тироксина (25 мкг) как к “гомеопатическим”.
Гомеопатия всегда биологически неэффективна и являеся истинным плацебо.
Тироксин 25 мкг ни в коем случае не плацебо, он просто недостаточен для большинства больных: практически всех с высоким весом, мужчин ( пониженный ТСГ), женщин, особенно беременных или принимающих оральные эстрогены ( высокий ТСГ) и т.д.

Так что никакой практической революции здесь нет и в помине: просто правильное определение ситуации. И вот это-то и позволяет нам подумать в каждом индивидуальном случае и назначить небольшую дозу тироксина у больных с маргинально-повышенным ТТГ без опасности передозировки : как ни крути, а тиротоксикоз может быть крайне нежелательным , или даже опасным, особенно у сердечников. В случаях субклинического гипотироидизма, время,-как правило,- на нaшей стороне: торопись медленно.